Новости

Эффективность и переносимость блокатора рецепторов к альдостерону- эплеренона у больных с острым инфарктом миокарда с признаками сердечной недостаточности: Результаты исследования EPHESUS

Подготовил И.Р. Трифонов

В исследовани RALES было показано, что применение блокатора рецепторов к альдостерону спиронолактона уменьшает число случаев внезапной смерти и смерти от прогрессирования недостаточности кровообращения (НК), а также снижает число госпитализаций из-за ухудшения НК у больных с выраженной систолической дисфункцией (ЛЖ), леченных ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (АПФ) [1]. Однако эти данные относились только к группе больных с тяжелой хронической НК. Многоцентровое, международным, двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) имело целью изучение потенциальной пользы блокады рецепторов к альдостерону у больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) с помощью нового препарата этой группы эплеренона [2]. Этот препарат близок к спиронолактону, однако за счет более избирательной блокады рецепторов, он меньше влияет на рецепторы к половым гормонам (прогестерону и андрогенам) и реже вызывает гинекомастию.

Больные рандомизировались к приему эплеренона (от 25 мг через день до 50 мг ежедневно) или плацебо. Начальная доза препарата составляла 25 мг в сутки и изменялась в зависимости от уровня калия при дальнейших контрольных определениях. Включались больные острым ИМ (3-14 сутки), подтвержденным стандартными критериями, с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ менее 40%. Обязательным условием для больных без сахарного диабета (СД) была хотя бы однократная регистрация м одного из признаков НК: хрипов в легких, венозного застоя в легких по данным рентгеновского исследования, наличия третьего тона при выслушивании сердца. Для больных СД наличие признаков НК не было обязательным. Не включались больные, использовавшие калий сберегающих диуретики, с повышенными уровнями креатина (>220 мкмоль/л) и калия (> 5 ммоль/л).

Характеристика больных. Всего в 674 центрах 37 стран с декабря 1999 по декабрь 2001 года включено 6642 больных. Между группами эплеренона (n=3319) и плацебо (n=3313) не было достоверной разницы по основным исходным показателям. Большинство больных в обеих группах получали стандартное современное медикаментозное лечение ИМ: 75% получали бета-блокаторы, 87% - ингибиторы АПФ, 88% -аспирин. Диуретики получали 60% включенных. Средняя продолжительность наблюдения составила 16 месяцев (от 0 до 33). За это время 1021 человек прекратил прием исследуемого препарата. Основными причинами прекращения были решения больных (204 принимавших плацебо и 231 в группе эплеренона) и неблагоприятные события (149 в группе плацебо, 147 в группе эплеренона).

Конечные точки. В группе эплеренона умерли 478 (14,4 %), в группе плацебо - 554 больных (16,7%), относительный риск (OP) 0,85, p=0,008. Число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин было 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OP 0,83; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона было на 15% меньше случаев госпитализаций из-за ухудшения НК (OP 0,85; p=0,03), на 8% меньше госпитализаций из-за всех причин (OP 0,92; p=0,02). Статистически значимого отличия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось.

Переносимость. В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (соответственно 5,0 и 6,3 %, p=0,03, 7,3 и 9,3%; p=0,004). Среди получавших эплеренон было меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8 % против 3,7%, p=0,03). C другой стороны, в группе эплеренона было достоверно больше нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (19,9% против 17,7%, p=0,02). По числу вновь выявленных онкологических, эндокринных, неврологических, психиатрических, кожных заболеваний группа эплеренона достоверно не отличалась от группы плацебо. В группе плацебо и в группе эплеренона число случаев гинекомастии и импотенции у мужчин было практически одинаковым.

Применение эплеренона влияло на ряд показателей обмена: уровни калия сыворотки крови, креатинина, глюкозы. В сравнении с группой плацебо, среди больных, получавших эплеренон было меньше случаев гипогликемии (1,1 против 0,6%; p<0,001) и достоверно больше случаев как гиперкалиемии вообще (2,0 против 3,4 %, p<0,001), так и выраженной гиперкалиемия (калий > 6 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще возникала у принимавших плацебо. В целом, уровень калия сыворотки крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным уровнем на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (p<0,001). Уровень креатинина повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным на 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона и на 1,8 мкмоль/л в группе плацебо (p<0,001).

Эффективность эплеренона в заранее выделенных подгруппах больных. При планировании исследования предполагалось оценить эффективность эплеренона не только у всех включенных больных, но и в отдельных подгруппах пациентов. Такой анализ показал, что лечение эплереноном достоверно снижало смертность от всех причин: у женщин, у больных моложе 65 лет, с пульсовым АД при включении > 45 мм.рт.ст., с уровнем калия в сыворотке крови при включении < 4 ммоль/л, с уровнем креатинина в тот же период времени < 96 мкмоль/л, у больных без СД у больных с артериальной гипертензией (АГ) до включения, у больных с ФВ ЛЖ < 35%, у больных, не подвергавшихся чрезкожному коронарному вмешательству(ЧКВ) в первые 14 после ИМ, послужившего поводом для включения, у получавших лечение и бета-блокаторами и ингибиторами АПФ, получавших лечение диуретиками, получавших лечение аспирином. Cнижение смертности от всех причин не было достоверным у мужчин, у лиц 65 лет и старше, у больных с пульсовым АД < 45 мм.рт.ст., с исходным уровнем калия в сыворотке крови 4 ммоль/л и более, с исходным уровнем креатинина сыворотки крови 96 мкмоль/л и более, у больных с СД, у больных без АГ до включения в исследование, с ФВ ЛЖ > 35%, у подвергавшихся ЧКВ в первые 14 дней с момента ИМ, у получавших или бета-блокатор или ингибитор АПФ (что-то одно из двух), у не получавших диуретики, у не получавших аспирин.

Отсутствие достоверного эффекта препарата у больных с СД малопонятно, поскольку в ходе исследования RALES спиронолактон, препарат со сходным механизмом действия, был эффективен и у больных с СД и без него. Можно предположить, что такой результат связан с тем, что для включение в исследование EPHESUS больным с СД не нужно было иметь клинических признаков НК. Возможно, эти больные имели меньший ИМ, чем больные без СД.

Так же при анализе эффективности исследуемого лечения в отдельных подгруппах выявлено, что эплеренон снижал риск сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть или госпитализация из-за сердечно-сосудистых причин) у мужчин, у больных, моложе 65 лет, с пульсовым АД при включении > 45 мм.рт.ст., с уровнем калия в сыворотке при включении < 4 ммоль/л, с уровнем креатинина в тот же период времени < 96 мкмоль/л, без СД, с АГ до включения, с ФВ ЛЖ < 35%, подвергавшихся ЧКВ в первые 14 дней с момента ИМ, получавших лечение и бетаблокаторами и ингибиторами АПФ, получавших или не получавших ингибиторы АПФ, получавших диурети, аспирин, гиполипидемические препараты.

Следует отметить, что отсутствие достоверного снижения количества неблагоприятных событий не является поводом утверждать, что польза от лечения эплереноном в этих подгруппах отсутствует. Причина такого результата может быть в том, что количество больных в выделенных подгруппах меньше, чем во всем исследовании, и, возможно, при большем количестве больных недостоверная тенденция сменилась бы статистически значимым различием. Кроме того, такой анализ применяется в основном для сравнения выделенных подгрупп между собой, а не для изучения эффективности препарата в отдельной взятой группе.

Важно, что ни в одной из выделенных подгрупп применение эплеренона не было связано с достоверным увеличением числа осложнений.

Заключение. Длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки под контролем уровня калия, начатое в первые 3-14 сутки ИМ у больных с низкой ФВ ЛЖ (<40%) и клиническими признаками НК и/или СД в добавление к стандартному лечению (аспирин, бета-блокатор, ингибитор АПФ) оказалось эффективным в отношении снижение смертности от всех причин и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. Видимо, в скором времени, полученный результат повлияет на современные рекомендации по лечению ИМ и препарат займет свое место в повседневной практике. К сожалению, принципы медицины, основанной на доказанном, не позволяют перенести эффекты эплеренона на более доступный и недорогой спиронолактон.

Литература.

  1. B.Pitt, F.Zannad, W.Remme et al. « The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure ”. New Engl J Med 1999; 341: 709-717.
  2. B.Pitt, W.Remme, F.Zannad, et al., for the Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators “Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction” .New Engl J Med 2003; 348: 1309-1321.