Труды РЦА

Эноксапарин в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъемов сегмента ST: исследование ENO-INT

Н.А.Грацианский, А.Алеш де Конто, М.А.Зунига, Р.Энар, C.Ахмед Шейх, К.Макарие от имени участников исследования.

Enoxaparin for the Treatment of Unstable Angina and Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction: the ENO-INT Study N.A. Gratsiansky¹, A. Alves de Couto², M.A. Zúñiga³, R. Enar⁴, S. Ahmed Sheikh⁵, C. Macarie⁶ on behalf of ENO-INT investigators.*

[Комментарий Н.А. Грацианского]

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают рядом преимуществ над нефракционированным гепарином в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъемов сегмента ST на ЭКГ (ОКСБПST): он оказывает более предсказуемый антикоагулянтный эффект, характеризуется лучшей биодоступностью, при его применении отсутствует необходимость в мониторировании активированного частичного тромбопластинового времени , он более устойчив к ингибированию активированными тромбоцитами. Кроме того, данные, полученные в крупномасштабных рандомизированных испытаниях TIMI-11B и ESSENCE, показали, что у больных ОКСБПST один из НМГ - эноксапарин - более эффективен, чем нефракционированный гепарин (НФГ) в воздействии на суммарный риск таких событий как смерть инфаркт миокарда и повторяющаяся стенокардия, требующая или нет процедуры реваскуляризации миокарда [1, 2]. Причем преимущество эноксапарина над НФГ сохранялось на протяжении 1 года [3]. Объединение же результатов (метаанализ) TIMI-11B и ESSENCE показало, что на 14 и 43 дни среди рандомизированных к эноксапарину была меньшей общая частота инфарктов миокарда и случаев смерти [4].

Мы оценили эффективность и безопасность эноксапарина при ОКСБПST в многоцентровом несравнительном исследовании ENO-INT, проводившемся преимущественно в центрах стран и регионов, в которых не было центров TIMI11B и ESSENCE, и которые характеризуются меньшей частотой применения инвазивных вмешательств. Полученные результаты были сопоставлены с данными исследований TIMI11B и ESSENCE. Данные, полученные в Российских центрах ENO-INT, был обобщен и подробно рассмотрен ранее [5, 6]

Методы

ENO-INT было открытым несравнительным многоцентровым международным исследованием, проводившимся в 109 центрах 24 стран. Больные получали эноксапарин подкожно по 1 мг/кг каждые 12 часов на протяжении 2-8 суток. Основным показателем эффективности лечения (конечной точкой) исследования была сумма случаев смерти, инфарктов миокарда и повторяющейся (возобновляющейся) стенокардии за 15 суток или к моменту выписки из стационара. Безопасность оценивалась по частоте крупных кровотечений на протяжении всего исследования, т.е. во время введения эноксапарина и затем до 15-х суток. Подробно критерии включения, методика введения препарата, характеристика конечных точек изложена ранее [5].

Для сопоставления клинических характеристик групп больных с благоприятным и неблагоприятным (т.е. с конечной точкой) исходами использовался однофакторный анализ. Параметры, различавшиеся с уровнем значимости с р<0.10, были включены в многофакторный анализ для выявления прогностического значения различных факторов риска с определением отношений шансов (ОР - odds ratios) и 95% доверительных интервалов (95% ДИ) . Полученные результаты сравнены с данными ESSENCE и TIMI 11B.

Результаты.

Всего было включено 1902 больных, из которых 1901 получили хотя бы одну инъекцию эноксапарина. Закончили исследование, т.е. их судьба была прослежена до 180 дня после включения, 1785 больных (93.8%). Исходные характеристики больных ENO- INT были близкими к характеристикам больных, включенных в испытания ESSENCE и TIMI11B (таблица 1). За 180 дней 21.4% больных были подвергнуты по крайней мере одной процедуре реваскуляризации миокарда, из этих вмешательств 4.4%были экстренными (urgent).

Результаты ENO- INT представлены на таблице 2 и рис. 1-3. Суммарная частота случаев смерти, инфарктов миокарда, и эпизодов повторяющейся стенокардии (т.е. частота возникновения сложной конечной точки), составила 16.3% за 15 и 27.9% за 180 суток (рис. 1). Эти цифры близки к наблюдавшимся в группах эноксапарина ESSENCE иTIMI-11B и меньше частот событий в группах НФГ этих испытаниях [1, 2, 4]

Рис. 1. Конечные точки ENO-INT на 15-е сутки. Сравнение с конечными точками в группах эноксапарина и НФГ исследований ESSENCE and TIMI 11B на 14-е сутки.

Рис 2. Конечные точки ENO-INT за 180 суток. Сравнение с конечными точками в группах энксапарина и НФГ исследований ESSENCE and TIMI 11B за 180 суток.

Рис. 3. Кровотечения в исследованиях ENO-INT (за 15 сут) и в ESSENCE и TIMI 11B (за 14 сут)

К 15 суткам или к моменту выписки частоты крупных и мелких кровотечений (соответственно 1.1 и 6.6%) были более низкими, чем в ESSENCE и TIMI 11B (табл.2 и рис. 3). Кровотечений (крупных и мелких) было больше среди больных в возрасте 75 лет и старше (11.2%), чем у больных моложе 75 лет (7.1%, ОР 1.6, 95%ДИ[1.0- 2.4].

Данные, полученные у 1476 больных, были использованы для изучения асоциаций между некоторыми характеристиками включенных пациентов и результатами наблюдения в течение 180 суток. По результатам многофакторного анализа следующие параметры оказались независимо связанными с возникновением сложной конечной точки (смерть, или инфаркт миокарда, или повторяющаяся стенокардия): возраст, предшествовавший развитию ОКСБПST прием аспирина, и перенесенная ранее чрескожная коронарная ангиопластика (табл. 2).

Заключение.

Полученные в ENO-INT результаты хорошо согласуются с результатами крупномасштабных исследований ESSENCE и TIMI 11B и свидетельствуют об эффективности и безопасности использования эноксапарина в лечении больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q.

Независимыми предикторами неблагоприятного исхода к 180 дням у больных, в комплексном лечении ОКСБПST, у которых применялся эноксапарин, были возраст, развитие ОКС во время приема аспирина, и перенесенная ранее процедура коронарной ангиопластики.

Литература

1. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie A.G.G., Fromell G.J., Goodman S., Langer A., Califf R.M., Fox K.A.A., Premmereur J., Bigonzi F., for the Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337: 447-452.
2. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie A.G.G., Bernink P.J.L.M., Salein D., Bayes de Luna A., Fox K., Lablanche J.-M., Radley D, Premmereur J., Braunwald E. for the TIMI 11B Investigators. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100: 1593-1601.
3. Antman E.M., Cohen M., McCabe C., Goodman S.G., Murphy S.A. Braunwald E. for the TIMI 11B and ESSENCE Investigators. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up of TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23: 308-314.
4. Antman EM, Cohen M, Radley D, McCabe C., Rush J., Premmereur J., Braunwald E., for the TIMI-11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction) and ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events) investigators. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q wave myocardial infarction: TIMI-11B-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999; 100: 1602-1608.
5. Грацианский Н.А., Явелов И.С., Покровская Е.В. (по поручению группы исследователей). Эноксапарин при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q: результаты многоцентрового исследования в России. Кардиология, 2000, т.40, №4, с. 4-14.
6. Явелов И.С., Грацианский Н.А., Покровская Е.В. (по поручению группы исследователей). Результаты шестимесячного наблюдения больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST, получавших эноксапарин. Данные многоцентрового исследования в России. Кардиология 2001, т.41, №12, с.27-34.

Таблица 1. Исходная характеристика больных и факторы риска в испытании ENO-INT, и в группах эноксапарина исследований ESSENCE и TIMI 11B

Таблица 2. Основные результаты ENO-INT за 15 и 180 суток и ESSENCE и TIMI-11B – за 14 суток

Таблица 3. Связь факторов риска с исходами. Результаты многофакторного анализа.

Комментарий

Этот текст представляет собой практически перевод постера на Конгрессе Европейского Общества Кардиологов 2003 года с добавлениями из тезисов, написанных на основании работы и опубликованных в Европейском журнале сердца (Eur Heart J 2003; 24 (abstr. Suppl), p.543). Постер и тезисы были подготовлены сотрудниками Aventis. Лица, указанные как их авторы, - это руководители исследовательских групп, включивших наибольшее число больных. К общей базе данных они доступа не имели. Тексты тезисов и постера согласовывались с их первым «автором». В русском тексте изменений не сделано по следующим причинам. Во первых, не имея доступа к базе данных трудно на основании предоставленных сведений что-то добавить к уже сделанным очевидным заключениям, во вторых, любое серьезное изменение следовало бы согласовывать с Aventis – владельцем прав на публикацию результатов спонсированной ею работы, и, в третьих, требовалось бы согласование с другими авторами.

Несмотря на то, что, по всей видимости, контингент больных ENO-INT все же был более «легким», чем ESSENCE и TIMI-11B, результаты работы представляют интерес для Российских врачей. Она проводилась в центрах и регионах, где, как правило, не было центров ни ESSENCE, ни TIMI-11B. Это были преимущественно «неинвазивные» центры, о чем можно судить по малой частоте выполнения экстренных процедур реваскуляризации миокарда. Да и вообще эти процедуры в ENO-INT были существенно более редкими, чем в «классических» исследованиях эффективности эноксапарина при ОКСБПST. Соответственно, больше оснований для экстраполяции полученных данных на условия России. Кроме того, есть возможность сравнить результаты Российских центров с результатами исследования в целом.

Таблица. Общие результаты ENO-INT и результаты в группе больных, включенных в России.

Как видно, исходы заболевания в Российском контингенте больных оказались даже несколько лучшими, чем в ENO-INT в целом. А если бы была возможность отдельно проанализировать данные, полученные вне России, то разница бы только увеличилась (особенно в первые 15 суток). Однако, скорее всего, эти цифры характеризуют еще более низкий исходный риск развития осложнений у Российских больных (в частности, 25% из них были включены позже 48 часов после начала болевого приступа).