Труды РЦА

Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина

Е.В. Покровская, Н.А. Ваулин, Н.А. Грацианский, О.В. Аверков, А.Д. Деев *

Platelet Aggregation and Markers of Inflammation in Patients With Non ST Elevation Acute Coronary Syndrome Treated With Atorvastatin or Pravastatin. Randomized Comparative Study
E.V.Pokrovskaya, N.A.Vaulin, N.A.Gratsiansky, O.Averkov, A.Deev

Центр атеросклероза НИИ Физико-Химической Медицины и *Центр Профилактической Медицины Минздрава Российской Федерации

В основе обострений КБС лежит дестабилизация атеросклеротической бляшки, во многом обусловленная текущими в ней воспалительными процессами [1]. Статины, согласно экспериментальным данным, способствуют стабилизации бляшек, не только вследствие снижения липидов крови, но и за счет так называемых "плейотропных" эффектов, среди которых отмечают противовоспалительные и антиагрегантные [2-4]. Способность статинов стабилизировать атеросклеротическую бляшку и влиять на агрегацию тромбоцитов явилась одним из оснований к их применению у больных острым коронарным синдромом (ОКС) [5]. В исследовании MIRACL [6], включившем около 3000 больных, была продемонстрирована безопасность раннего применения одного из статинов (аторвастатина) у больных ОКС без подъемов сегмента ST. Однако клинический эффект аторвастатина в MIRACL оказался недостаточно убедительным и целесообразность использования статинов в раннем периоде обострения КБС все еще обсуждается экспертами. Пока основным аргументом в пользу раннего, внутригоспитального, назначения препаратов этой группы является значительное повышение вероятности их приема больными после выписки, что было продемонстрировано в исследовании PREVENIR [7] и программе CHAMP [8].

Возможно ли настолько быстрое проявление действия статинов на признаки воспаления, агрегацию тромбоцитов, какие-то другие патогенетически важные процессы, чтобы оно могло сказаться на течении уже развившегося ОКС - не известно. В исследовании MIRACL применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут, начатое в течение 24 - 96 часов от возникновения симптомов, сопровождалось снижением уровня маркера воспаления С реактивного белка (С-РБ) через 16 недель приема препарата [9]. В исследовании RECIFE применение правастатина у больных ОКС привело к улучшению эндотелиальной функции через 6 недель [10]. В предшествующей работе сотрудников нашего Центра применение правастатина у больных ОКС без подъема сегмента ST в сравнении с привело к более выраженному, чем в контрольной группе, снижению общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) уже на 4 сутки приема препарата, однако снижение уровня С-РБ проявилось существенно позднее - к 30 суткам [11, 12]. Кроме того, правастатин не оказал влияния на АДФ-индуцированную и спонтанную агрегацию тромбоцитов [11].

Так называемые плейотропные эффекты принято считать общими для всего класса статинов. Тем не менее представители этого класса имеют многие различия (различны их гиполипидемическая активность, длительность пребывания в кровотоке, растворимость в жирах, обмен), которые позволяют предполагать, что выраженность и скорость наступления многих эффектов разных статинов также не одинаковы. Аторвастатин во многих отношениях отличается от правастатина, действие которого при ОКС изучалось нами ранее [11, 12]. Среди отличий аторвастатина от правастатина - более высокая гиполипидемическая активность, включая и влияние на уровни триглицеридов, иное действие на пролиферацию гладкомышечных клеток, другой путь обмена [13].

Целью настоящей работы явилось сравнение действия стандартной дозы правастатина (40 мг/сут) с малой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут) дозами аторвастатина на липиды крови, маркеры воспаления С-РБ, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и агрегацию тромбоцитов при раннем краткосрочном применении у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ.

Материал и методы

В открытое сравнительное рандомизированное исследование, проведенное на базе ГКБ № 29, было включено 90 больных обоего пола в возрасте от 41 до 75 лет. Критериями для включения в исследование были наличие приступа ангинозных болей в покое в ближайшие 24 часа до рандомизации, продолжавшегося не менее 15 минут и смещение сегмента ST в двух и более отведениях ЭКГ (более 0.1 мВ) и/или формирование отрицательных зубцов Т не менее чем в двух отведениях. Не включались в исследование больные, имевшие на момент развития приступа или принятия решения о рандомизации следующие характеристики: признаки сердечной недостаточности, требующей внутривенного введения мочегонных препаратов, артериальное давление выше 180/100 мм рт. ст. при поступлении или на момент развития болевого приступа, тахикардию с ЧСС более 130 ударов в минуту, брадикардию с ЧСС менее 40 ударов в минуту, анемию с уровнем гемоглобина менее 100 г/л, противопоказания к лечению гепарином и аспирином. Критериями исключения так же были перенесенный в ближайшие 3 месяца инфаркт миокарда, наличие явного воспалительного заболевания или лабораторных признаков выраженного воспаления, а так же заболевания печени с лабораторным подтверждением к моменту рандомизации. Не включались в исследование больные, принимавшие гиполипидемические препараты в течение последних 3 месяцев до рандомизации.

Все больные с момента поступления получали аспирин, а так же антикоагулянтную терапию либо нефракционированным, либо низкомолекулярным гепарином (10%), которая продолжалась не менее 2 суток. При отсутствии противопоказаний назначались бета блокаторы. Остальная антиангинальная терапия (нитраты, антагонисты кальция) проводилась по усмотрению лечащего врача.

Больные подвергались рандомизации независимо от исходного уровня ХС ЛНП. Рандомизация осуществлялась методом конвертов. К приему правастатина в дозе 40 мг/сут был рандомизирован 31 больной, 30 больных рандомизировано к приему аторвастатина в дозе 10 мг/сут и 29 больных - к приему аторвастатина в дозе 40 мг/сут.

Первую дозу изучаемого препарата больные получали утром, в первые 24 часа от приступа ангинозной боли, послужившего причиной госпитализации. Дальнейший прием лекарства осуществлялся ежедневно вечером, после ужина. Длительность приема статинов составила 14 суток.

Однако не у всех больных удалось взять кровь согласно протоколу исследования на 7 и 14 сутки. Двое рандомизированных к приему низкой дозы аторвастатина больных на вторые сутки отказались от приема препарата, один больной из той же группы был переведен в другое лечебное учреждение на 4 сутки лечения, еще один выписан до последнего взятия крови. Так же до последнего взятия крови была выписана одна больная из принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сут и один больной из принимавших правастатин.

В стационаре все больные находились на диете, из которой рекомендовано было исключить сливочное масло, яйца и другие продукты с высоким содержанием холестерина, а так же не употреблять подобные продукты при расширении диеты за счет домашней пищи. Контроль за выполнением рекомендаций осуществлялся методом опроса.

Забор крови и лабораторные методы исследования.
Кровь брали до начала приема статинов, на седьмой и четырнадцатый дни натощак утром с 8 до 9 часов в силиконированные вакутейнеры из кубитальной вены после непродолжительного (не более одной минуты) сдавления плеча манжеткой тонометра. Для определения показателей воспаления и липидов использовали сыворотку, замороженную и хранившуюся при температуре -700С. Для определения агрегации тромбоцитов кровь брали в вакутейнер с 0.129М раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали в течение 8 минут 1500 об/мин при комнатной температуре, для получения бедной тромбоцитами плазмы - 3000 об/мин в течение 10 мин.

Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе “Livia” (Cormay). Содержание ХС ЛНП определялось по формуле Фридвальда:

ХС ЛНП = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2.2 (ммоль/л),
где ОХС – общий холестерин, ХС ЛВП – холестерин липопротеинов высокой плотности, ТГ – триглицериды, уровень которых не превышал 4.5 ммоль/л.

Агрегация тромбоцитов изучалась с помощью лазерного анализатора «230-LA» (НПФ «Биола»). Изучали спонтанную и АДФ индуцированную агрегацию тромбоцитов с использованием 2.5 мкмоль АДФ (аденозин 5` дифосфат Mr = 477, “Serva”). Кроме традиционного метода регистрации светопропускания, агрегация тромбоцитов оценивалась модифицированным методом, в основе которого лежит регистрация среднего радиуса агрегатов [14, 15]. Метод основан на создании потока тромбоцитов через оптический канал и анализе колебаний интенсивности светового потока, проходящего через образец плазмы. В данной методике параметром для оценки агрегации является дисперсия колебаний светового потока (D), проходящего через образец, пропорциональная среднему радиусу агрегатов и определяемая по формуле:

,

где R – радиус агрегата из n тромбоцитов, F – доля объема агрегатов из n тромбоцитов, V – объем оптического канала,  - объемная концентрация тромбоцитов в суспензии, К – коэффициент эффективности рассеяния, N – число агрегатов из n тромбоцитов.

Оценка агрегации по дисперсии колебаний светового потока позволяет зафиксировать образование микроагрегатов, содержащих менее 100 тромбоцитов, а так же устранить влияние светопоглощающей активности плазмы на точность регистрации, что особенно важно для регистрации спонтанной агрегации [15]. В нашей работе регистрировали два показателя - степень и скорость агрегации тромбоцитов. Наиболее информативным показателем считается степень агрегации [16].

С-РБ и ИЛ-6 определяли в сыворотке крови больных с помощью иммуноферментного метода в лаборатории РКНПК (руководитель В.П.Масенко). Для определения С-РБ использовался набор реактивов для иммуноферментной диагностики фирмы DSL, США. Порог чувствительности метода составляет 1.6 мг/л. Для определения ИЛ 6 использовали реактивы фирмы Cytimmun, США. Порог чувствительности метода составляет 3,4 пкг/мл.

Безопасность приема препаратов.
Контроль за безопасностью приема препаратов осуществлялся опросом и наблюдением за уровнем трансаминаз и креатинфосфокиназы (КФК) крови на 7 и 14 дни приема препаратов.

Учет клинических событий.
В ходе наблюдения за больными фиксировались смерти от сердечно-сосудистых причин, повторные инфаркты миокарда, приступы стенокардии покоя, сопровождавшиеся признаками ишемии миокарда на ЭКГ.

Статистический анализ полученных данных проведен с помощью пакета STATISTICA 5.0. Сравнение протяженных величин в трех группах осуществлялось в модуле ANOVA, парным и непарным т тестом. В случае неправильного распределения данные логарифмировались. Когда логарифмирование не приводило к правильному распределению данных, использовался модуль непараметрической статистики. Для оценки дискретных величин использовался критерий "хи-квадрат" с коррекцией по Yates или точный метод Фишера в зависимости от числа и распределения больных. Для выявления зависимости между изменениями изучавшихся показателей применялся коэффициент корреляции Пирсона. Как статистически значимое расценивалось р < 0.05.

Результаты исследования

Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1 .Статистически значимых отличий между больными трех групп по исходным клиническим показателям и лечению на догоспитальном этапе выявлено не было. Средний возраст, индекс массы тела, число курильщиков было приблизительно одинаковым среди больных трех групп. Мужчин оказалось несколько меньше среди принимавших 40 мг/сут аторвастатина, но разница не достигла статистической значимости. Более 75% больных во всех группах имели артериальную гипертензию. Инфаркт миокарда перенесли треть больных, включенных в исследование. Средняя продолжительность приступа боли составила более 2,5 часов, более 70% больных всех трех групп имели депрессии сегмента ST на ЭКГ при поступлении. Число больных с признаками некроза в миокарде было большим среди рандомизированных к приему малой дозы аторвастатина, однако отличия не были статистически значимыми. Таким образом исходное состояние больных во всех трех группах было достаточно тяжелым. Важно подчеркнуть, что больные подвергались рандомизации независимо от исходного уровня ХС ЛНП, который колебался от нормального до повышенного (0.99-6.40 ммоль/л), и в среднем почти не различался среди больных трех групп.

Однако не у всех больных удалось взять кровь согласно протоколу исследования на 7 и 14 сутки. Двое рандомизированных к приему низкой дозы аторвастатина больных на вторые сутки отказались от приема препарата, один больной из той же группы был переведен в другое лечебное учреждение на 4 сутки лечения, еще один выписан до последнего взятия крови. Так же до последнего взятия крови была выписана одна больная из принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сут и один больной из принимавших правастатин.

Липиды крови.
Уровень липидов крови у больных трех групп на разных этапах исследования представлен в таблице 2. Как уже было упомянуто, исходные показатели почти не различались среди больных трех групп. Исходный уровень ХС ЛНП колебался от нормального до повышенного (0.99-6.40 ммоль/л).

Достоверное снижение ОХС и ХС ЛНП отмечено на 7 сутки приема статинов во всех трех группах, к 14 суткам снижение этих показателей было еще более выраженным (p<0.01 для 7 и 14 дня). Как и следовало ожидать, снижение ОХС и ХС ЛНП у принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сут оказалось достоверно большим, чем у принимавших 10 мг/сут того же препарата или 40 мг/сут правастатина (р<0.05 как для 7, так и для 14 дня). Относительное снижение ОХС к 7-му дню от исходной величины составило 15%, 20% и 12%, а ХС ЛНП - 22%, 26% и 20% в группах аторвастатина 10 и 40 мг/сут и правастатина соответственно. К 14-му дню по отношению к исходному уровню ОХС снизился на 23%, 31% и 17%, а ХС ЛНП - на 33%, 41% и 23% соответственно при применении аторвастатина в дозе 10 мг/сут, аторвастатина в дозе 40 мг/сут и правастатина. ХС ЛВП так же достоверно снизился во всех трех группах к 7 и оставался сниженным к 14 дню (р<0.01), причем достоверной разницы между группами не отмечено ни на одном из этапов. Выявлено достоверное нарастание уровня ТГ к 7 дню в сравнении с исходным уровнем во всех трех группах. К 14 дню наметилась тенденция к снижению ТГ у больных трех групп. Разница с исходным уровнем стала недостоверной у принимавших аторвастатин в обеих дозах, но осталась статистически значимой у принимавших правастатин (рис 1).

Рис.1. Изменение уровня триглицеридов у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ на фоне приема правастатина и аторвастатина в дозах 10 и 40 мг/сут (М+ SD)

*-р<0.05 в сравнении с днем 1. †р<0.05 для дня 14 в сравнении с днем 7.

Агрегация тромбоцитов.
Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов представлены в таблице 3 и на рисунке 2. До начала приема статинов показатели спонтанной агрегации тромбоцитов достоверно не различались в трех группах больных. Применение аторвастатина в дозе 40 мг/сут сопровождалось статистически значимым снижением спонтанной агрегации тромбоцитов к 14 дню. При оценке по кривой среднего размера агрегатов снижение степени спонтанной агрегации к 14 дню от исходной величины составило 15%, (р<0.01). При оценке по кривой светопропускания так же отмечено достоверное (р<0.01) снижение степени спонтанной агрегации. Чувствительность метода Борна позволила зафиксировать спонтанную агрегацию тромбоцитов во всех трех определениях только приблизительно у трети больных, поэтому величина изменения показателей спонтанной агрегации тромбоцитов при оценке по кривой светопропускания не указывается. В двух других группах значимых изменений спонтанной агрегации тромбоцитов зарегистрировано не было. Статистически значимых различий между группами по показателям спонтанной агрегации не было выявлено ни на одном из этапов. Зависимости между снижением показателей спонтанной агрегации тромбоцитов и снижением уровней липидов крови выявлено не было. Коэффициенты корреляции составили –0.16, р=0.4, -0.13, р=0.5, -0.13, р=0.51 и 0.3, р=0.11 для ТГ, ХС ЛНП, ОХС и ХС ЛВП, соответственно.

Рис. 2. Изменение показателей спонтанной агрегации тромбоцитов у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ на фоне приема правастатина и аторвастатина в дозах 10 и 40 мг/сут (М+ SD).

Несмотря на некоторые разнонаправленные колебания АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов, существенных изменений, как и различий между группами, не выявлено ни на одном из этапов исследования как при оценке по кривой среднего размера агрегатов, так и при оценке по кривой светопропускания (табл. 4).

Маркеры воспаления.
Исключены из анализа 5 больных: из рандомизированных к приему аторвастатина в дозе 10 мг/сут двое больных, отказавшихся от приема препарата, одна больная, рандомизированная к приему средней дозы аторвастатина и один больной , рандомизированный к приему правастатина, которые самостоятельно принимали противовоспалительные препараты на протяжении всего периода исследования (индометацин и клемастин). Кроме того, исключались из анализа данные больных, у которых на 7 или 14 дни развивалось острое воспалительное заболевание (например, респираторная инфекция, флебит). Таких больных на 7 день оказался 1 в группе 10 мг аторвастатина, 3 в группе 40 мг аторвастатина и 2 в группе правастатина, а на 14 день 4 в группе 10 мг аторвастатина, 2 в группе 40 мг аторвастатина и 3 в группе правастатина.

Результаты определения уровней С-РБ и ИЛ-6 представлены в таблице 5 и на рисунке 3. Исходные средние величины С-РБ достоверно не различались у больных трех групп и составили 5.9 мг/л, 8.04 мг/л и 4.83 мг/л для групп аторвастатина в дозе 10 мг/сут, аторвастатина в дозе 40 мг/сут и правастатина, соответственно. При анализе динамики уровня С-РБ в трех группах статистически значимых изменений показателя не было выявлено, хотя в группе правастатина прослеживалась тенденция к повышению, а в обеих группах аторвастатина - отчетливая тенденция к снижению показателя к 14 дню [рис. 3]. При объединении двух групп аторвастатина снижение С-РБ от исходного уровня к 14 дню стало достоверным (на 18%) [рис. 3 ]. Статистически значимых отличий по уровню С-РБ между объединенной группой аторвастатина и группой правастатина ни на одном из этапов исследования выявлено не было (табл. 6). Зависимости между снижением уровня липидов крови и С-РБ отмечено не было. Коэффициенты корреляции составили 0.18, р=0.25, 0.09, р=0.55, 0.10, р=0.49 и –0.11, р=0.45 для ТГ, ХС ЛНП, ОХС и ХС ЛВП, соответственно.

Распределение уровня ИЛ-6 оказалось неправильным, что поэтому для анализа результатов были применены методы непараметрической статистики. Видимые на глаз различия между группами в исходных медианах уровней ИЛ-6 не были статистически значимыми. За 14 дней достоверных изменений уровней ИЛ 6 не произошло, хотя применение малой дозы аторвастатина сопровождалось некоторым снижением показателя к 14 дню, а средней дозы аторвастатина - к 7 дню [рис. 3]. Объединение двух групп аторвастатина так же не выявило достоверных изменений уровня ИЛ-6.

Рис. 3. Изменение уровней С реактивного белка и интерлейкина-6 у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ на фоне приема правастатина и аторвастатина в дозах 10 и 40 мг/сут (М+ SD).

Нежелательные явления.
Клинически значимых побочных явлений за период исследования отмечено не было. У одной больной на фоне приема 10 мг аторвастатина появилась легкая диспепсия, не сопровождавшаяся изменениями лабораторных показателей и не потребовавшая отмены препарата в течение 2 недель исследования. В группе правастатина к 14 дню лечения у двух больных уровень трансаминаз крови достиг двух лабораторных норм, у одной больной той же группы повысился уровень КФК до 5 норм. Во всех трех случаях прием препарата согласно протоколу исследования был прекращен, клинических проявлений побочных эффектов не отмечено.

Клиническое течение заболевания.
Частота неблагоприятных исходов за две недели приема статинов у больных, включенных в исследование, представлена в таблице 7. Один человек из 30 больных, принимавших аторвастатин в низкой дозе, умер от инфаркта миокарда. В двух других группах смертельных исходов не было. Один больной среди рандомизированных к приему средней дозы аторвастатина перенес повторный инфаркт миокарда. Возобновление ишемии миокарда отмечено у 6, 7 и 6 больных в группах правастатина, аторвастатина в дозах 10 мг и 40 мг/сут соответственно. Значимых различий в суммарной частоте случаев смерти, инфарктов миокарда и возобновления ишемии среди больных трех групп выявлено не было.

Обсуждение

Как и ожидалось, наиболее выраженным снижение ОХС и ХС ЛНП было при применении средней дозы (40 мг/сут) аторвастатина. Динамика липидных показателей у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией без гиполипидемической терапии изучена довольно хорошо. Обычно сообщается о более или менее длительном снижении уровней ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП, некоторые различия наблюдаются только во времени наступления максимального снижения. Возможно скорость изменения уровней липидов связана с общей тяжестью состояния больных и поэтому авторы, обследовавшие больных инфарктом миокарда, сообщают о более раннем их снижении. Так Е.А.Ноева отметила максимальное снижение ОХС и ХС ЛНП уже к 3 суткам от начала обострения КБС, далее уровень этих показателей повышался [17]. В нашей предшествующей работе снижение ХС ЛНП в контрольной группе стало достоверным только на 14 сутки (предыдущее измерение - на 7 сутки) [11]. В настоящем исследовании, в котором все больные получали статин, достоверное и существенное снижение ОХС и ХС ЛНП произошло к 7 суткам, к 14-м оно стало еще более выраженным. В более раннем исследовании сотрудников Центра атеросклероза было отмечено, что спонтанное снижение ОХС к третьим суткам у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ связано с неблагоприятным прогнозом после выписки из стационара [18]. Следует подчеркнуть, что снижение тех же показателей при применении статинов у той же категории больных оказалось как минимум безопасным [6]. Уровень ТГ по данным Е.А.Ноевой снижался к третьим суткам, нарастал к 7-м и через две недели был достоверно выше исходной величины [17]. В нашей группе больных к 7 дню ни аторвастатин в малой и средней дозах, ни правастатин не предотвращали нарастания уровня ТГ, но к 14 дню на фоне приема аторвастатина наметилась тенденция к снижению показателя. Не было также выявлено и влияния статинов на снижение ХС ЛВП, максимум которого у больных ОКС приходится на 7 и/или 14 дни [11, 17].

Литературные данные о действии статинов на агрегацию тромбоцитов малочисленны и противоречивы. Так по одним данным ловастатин в дозе 20-80 мг/сут снижал АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных гиперхолестеринемией IIа типа за 12 месяцев лечения [19], по другим - АДФ-индуцированная агрегация при лечении ловастатином больных гиперхолестеринемией достоверно повышалась [20]. Применение симвастатина в дозе 20 мг/сут в течение 12 недель привело к снижению АДФ и коллаген индуцированной агрегации тромбоцитов также у больных гиперхолестеринемией [21]. Применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 12 недель сопровождалось снижением агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, в цельной крови больных гиперлипидемией [22]. Прием флувастатина у 25 больных гиперхолестеринемией также сопровождался снижением агрегации тромбоцитов [23]. По результатам того же исследования флувастатин и ловастатин дозозависимо снижали агрегацию тромбоцитов in vitro, тогда как правастатин не оказывал подобного действия.

Во всех упомянутых работах изменения агрегации тромбоцитов зарегистрированы после длительного приема статинов – не менее 12 недель. В нашем исследовании благоприятные сдвиги показателей агрегации тромбоцитов отмечены в гораздо более ранние сроки – уже через 2 недели от начала приема препарата. Быстрота наступления эффекта особенно важна для больных ОКС, у которых в течение первых 2 недель от начала обострения сохраняется высокий риск повторной ишемической атаки, связанный, вероятно, помимо прочих факторов, с высокой агрегационной активностью тромбоцитов. Немаловажным представляется тот факт, что все больные, включенные в исследование, получали аспирин и применение аторвастатина сопровождалось дополнительным подавлением агрегации тромбоцитов. В крупном многоцентровом исследовании CURE [24] было показано, что у леченных аспирином больных может быть получен дополнительный клинический эффект при применении лекарства, влияющего на агрегацию тромбоцитов по другому механизму. Отсутствие изменений агрегации тромбоцитов при применении аторвастатина в дозе 10 мг/сут указывает на возможное существование дозозависимости антиагрегационного эффекта препарата. Как и в предыдущей работе, выполненной в нашем центре, влияния правастатина на агрегацию тромбоцитов не отмечено [11].

Изменений АДФ индуцированной агрегации отмечено не было. Наиболее вероятное объяснение отсутствия изменений АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов в той же группе, где были зарегистрированы изменения спонтанной агрегации тромбоцитов, - применение слишком высокой концентрации индуктора. Очевидно, АДФ в разведении 2.5 мкмоль вызывает настолько выраженную реакцию тромбоцитов, что относительно небольшой эффект аторвастатина становится незаметным. Важно подчеркнуть, что снижение активности тромбоцитов при применении аторвастатина относится именно к спонтанной агрегации тромбоцитов, так как имеются указания на ее связь с неблагоприятным прогнозом у больных ОКС [25].

Подтверждение действия аторвастатина на тромбоциты было получено при изучено при изучении экспрессии Р-селектина на поверхности тромбоцитов у больных гиперхолестеринемией, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг/сут [26]. Применение аторвастатина сопровождалось снижением экспрессии Р-селектина в сравнении с исходным показателем. Р-селектин в неактивированных тромбоцитах содержится в альфа гранулах [27], при активации и дегрануляции тромбоцитов он появляется на поверхностной мембране [28]. Повышенная экспрессия Р-селектина на поверхности тромбоцитов является признаком их активации [29], следовательно, снижение его экспрессии у принимавших аторвастатин свидетельствует о снижении активности тромбоцитов. Среди возможных механизмов действия статинов на агрегацию тромбоцитов обсуждается также и изменение содержания холестерина в липидной мембране тромбоцитов и влияние на транспорт Са2+ через мембрану [30].

Из системных признаков воспаления нами был выбран С реактивный белок - наиболее изученный маркер воспаления, для которого разработаны высокочувствительные методы определения в крови. Известно, что повышение уровня С-РБ является предиктором неблагоприятных исходов у больных ОКС [31, 32]., и связано с риском развития КБС у здоровых людей [33-35]. С-РБ синтезируется гепатоцитами в ответ на стимуляцию провоспалительными цитокинами, особенно ИЛ-6, для которого также была установлена связь с риском неблагоприятных исходов у больных нестабильной стенокардией [36, 37] и риском развития КБС у здоровых мужчин [38]. Интересно, что С-РБ обнаруживают в атеросклеротических бляшках (но не в нормальной стенке артерии) [39, 40] и появление С-РБ в раннем атеросклеротическом повреждении предшествует появлению макрофагов [41]. Недавно было обнаружено, что С-РБ способен индуцировать экспрессию адгезивных молекул и хемокинов на клетках эндотелия человека [42, 43]. Кроме того, С-РБ способствует продукции моноцитами тканевого фактора [44]. Поэтому вполне возможно, что С-РБ - не просто маркер воспаления и плохого прогноза, но во многом и патогенетический фактор развития ОКС.

В настоящее время накоплены многочисленные экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления, в том числе С-РБ и ИЛ-6. Большинство из них суммировано одним из соавторов работы ранее [4]. Наиболее крупным исследованием действия статина на уровень С-РБ при ОКС было MIRACL, в котором применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут, начатое в течение 24 - 96 часов от возникновения симптомов, сопровождалось снижением уровня С реактивного белка (С-РБ) через 16 недель приема препарата [9]. Кроме того, сравнительно недавно было показано, что относительно краткосрочное применение (28 дней) аторвастатина в дозе 80 мг/сут у 60 мужчин с гиперхолестеринемией и документированной КБС сопровождалось снижением не только С-РБ, но и ИЛ-6, фактора некроза опухолей альфа и неоптерина [45].

В настоящей работе снижение С-РБ при применении аторвастатина, начатом существенно раньше, чем в MIRACL, произошло уже к концу второй недели. Это указывает на то, что терапия этим статином способна уменьшить проявления воспаления достаточно быстро, чтобы это сыграло какую-то роль в стабилизации атеросклеротических бляшек и, если и не в лечении развившегося ОКС, то по крайней мере, в предупреждении более поздних ишемических событий. Влияния правастатина на маркеры воспаления за такой короткий срок отмечено не было.

Один из обсуждаемых механизмов влияния статинов на воспаление - ингибирование синтеза изопреноидов - продуктов превращения мевалоновой кислоты, обладающих провоспалительными свойствами [46]. Данные вещества образуются из мевалоновой кислоты при участии фермента гидроксиметил глютарил коэнзим А редуктазы, как и холестерин. Большая активность аторвастатина в отношении ключевого фермента синтеза холестерина, очевидно, проявляется и в отношении других продуктов превращения мевалоновой кислоты. Это, возможно, и явилось причиной различий в действии аторвастатина и правастатина на С-РБ, выявленных в настоящей работе. Применение аторвастатина сопровождалось и тенденцией к снижению так же и уровня ИЛ-6, однако статистической значимости изменений выявлено не было, возможно, вследствие малого числа больных и выраженной неправильности распределения показателя.

Более уверенно можно было бы судить о влиянии аторвастатина на С-РБ и агрегацию тромбоцитов и при наличии группы контроля, однако в нашей работе такой группы не было. Предпосылкой для данного исследования явилась уже упоминавшаяся ранее выполненная в нашем центре работа [12]., в которой в группе контроля было отмечено нарастание, хотя и недостоверное, С-РБ в среднем с 7.16 мг/л до 17.8 мг/л к 7 дню, и не было выявлено существенных изменений агрегации тромбоцитов.

Заключение

Раннее (начиная с первых суток) применение аторвастатина и правастатина у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ привело к быстрому (за 7 дней) достоверному снижению уровня ХС ЛНП, которое было наиболее выраженным при приеме аторвастатина в дозе 40 мг/сут и практически одинаковым при использовании 10 мг/сут аторвастатина и 40 мг/сут правастатина. Применение аторвастатина в течение 14 суток сопровождалось достоверным снижением уровня С-РБ и благоприятными сдвигами агрегации тромбоцитов (последнее при использовании дозы 40 мг/сут). Снижение уровня ХС ЛНП под влиянием правастатина такими эффектами не сопровождалось. Клинически значимых побочных явлений при применении статинов в раннем периоде обострения КБС отмечено не было.

ТАБЛИЦЫ


 

ЛИТЕРАТУРА

Интернет-версия статьи опубликованной в журнале Кардиология, 2003, 1:7-18