Образовательная статья

Фибраты: механизм действия, влияние на уровень липидов и липопротеинов, и на риск коронарных событий. Часть первая: клофибрат, гемфиброзил, безафибрат

Л.М. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский

Интернет-версия статьи опубликованной в журнале "Кардиология"

Показания к применению фибратов

Фибраты (клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат, фенофибрат) – это группа препаратов, влияющих на обмен липидов. По влиянию на уровень общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) они уступают статинам, по воздействию на триглицериды и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) – превосходят их.

Гипертриглицеридемия

Фибраты используются для снижения уровня триглицеридов в крови. Роль гипертриглицеридемии, как самостоятельного фактора риска ишемической болезни сердца (ИБС), долгое время являлась предметом дискуссий. При одномерном анализе в большинстве эпидемиологических исследований концентрация триглицеридов до 5 ммоль/л достоверно предсказывала ИБС [1]. Так, в исследовании Copenhagen Male Study, которое включало 2906 практически здоровых мужчин в возрасте 52-74 года, риск возникновения ИБС за 8 лет наблюдения возрастал по мере увеличения исходной концентрации триглицеридов даже после поправки на основные факторы риска, включая уровень ХС ЛНП[2]. Убедительные данные о независимой связи гипертриглицеридемии с ИБС получены при мета-анализе 6 крупных проспективных исследований с общим числом включенных 46 413 мужчин и 10 864 женщин[3]. Без поправки на уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) рост концентрации триглицеридов на 1 ммоль/л увеличивал риск ИБС на 76% у женщин и на 32%- у мужчин, после поправки на уровень ХС ЛВП - на 37% и 14% соответственно.

Не все случаи гипертриглицеридемии ассоциируются с повышенным риском ИБС. Одна из причин – гетерогенность богатых триглицеридами частиц. К липопротеинам, богатым триглицеридами, относятся: хиломикроны, липопротеины очень низкой и промежуточной плотности (ЛОНП и ЛПП соответственно). Хиломикроны и крупные частицы ЛОНП в силу своих размеров не проникают в стенку сосуда и не считаются атерогенными [4]. Напротив, мелкие частицы ЛОНП и ЛПП - высокоатерогенны и лица с гипертриглицеридемией за счет этих частиц имеют высокий риск ИБС. Кроме того, существует тесная связь между уровнем триглицеридов и другими факторами риска, в связи с чем самостоятельный вклад триглицеридов трудно выделить [5]. В клинической практике гипертриглицеридемия наиболее часто встречается при метаболическом синдроме – кластере метаболических нарушений, патогенетической основой которого является инсулинорезистентность - снижение чувствительности периферических тканей к инсулину [6]. Компонентами метаболического синдрома являются: атерогенная дислипидемия (высокие уровни триглицеридов, преобладание мелких плотных ЛНП, низкий уровень ХС ЛВП), артериальная гипертония, абдоминальный тип распределения подкожной жировой клетчатки, состояние гиперкоагуляции, часто - нарушение толерантности к глюкозе [6]. Показано, что наличие у одного и того же лица нескольких перечисленных выше метаболических нарушений ассоциируется с повышенным риском возникновения ИБС [7].

В таблице 1 приводится классификация уровней триглицеридов, изложенная в третьем докладе Американской национальной образовательной программы по ХС “Оценка и лечение высокого уровня холестерина в крови у взрослых” [8]. Согласно этим рекомендациям, основной задачей у всех лиц с гипертриглицеридемией является достижение целевого уровня ХС ЛНП (таблица 2). Исключением являются пациенты с очень высоким уровнем триглицеридов – более 5,6 ммоль/л (500 мг/дл), когда главная задача – снижение уровня триглицеридов для профилактики острого панкреатита. Столь высокие уровни триглицеридов, как правило, обусловлены гиперхиломикронемией и не ассоциируется с повышенным риском ИБС. Помимо резкого ограничения жиров (менее 15% калорийности), снижения массы тела и увеличения физической активности, этим пациентам рекомендуется назначение препаратов, преимущественно снижающих триглицериды (фибраты или никотиновая кислота). Когда уровень триглицеридов в крови становится меньше, чем 5,6 ммоль/л, целью терапии становится снижение ХС ЛНП до рекомендуемых значений. При концентрации триглицеридов в крови 2,3 – 5,6 ммоль/л (200–499 мг/дл), основная задача - снижение уровня ХС ЛНП. После достижения целевых значений ХС ЛНП, вторичной целью терапии становится снижение апопротеин В содержащих липопротеинов (ХС ЛОНП и ХС ЛНП) или не-ЛВП ХС, который рассчитывается по формуле (общий ХС – ХС ЛВП) [8]. Помимо коррекции образа жизни (снижение массы тела и увеличение физической активности), лицам с высоким риском требуется медикаментозная терапия для достижения целевого уровня не-ЛВП ХС. Существует два подхода к снижению не-ЛВП ХС: либо назначение препаратов, преимущественно влияющих на уровень ХС ЛНП, либо добавление никотиновой кислоты или фибратов для снижения ХС ЛОНП. При уровне триглицеридов 1,7 – 2,25 ммоль/л (150-199 мг/дл), акцент делается на снижение массы тела и увеличение физической активности.

Низкий уровень ХС ЛВП

Помимо влияния на повышенный уровень триглицеридов, фибраты способствуют увеличению концентрации ХС ЛВП (или альфа-холестерина) в крови. Низкий уровень ХС ЛВП - сильный независимый предиктор ИБС. Современные руководства рассматривают низкую (<1,03 ммоль/л) концентрацию ХС ЛВП, как положительный фактор риска, а высокие (≥1,55 ммоль/л) уровни этого показателя – как отрицательный фактор, препятствующий развитию ИБС [8]. Обратная связь между уровнем ХС ЛВП и риском возникновения ИБС регистрируется как у мужчин, так и у женщин [9]. Низкий уровень ХС ЛВП ассоциируется с повышенным риском последующих сердечно-сосудистых событий даже при невысоком уровне общего ХС [10] , не зависит от значения ХС ЛНП [11] и концентрации триглицеридов [12]. В проспективном исследовании Physicians Health Study, показано, что ХС в ходящий в состав подфракций ЛВП - ЛВП2 и ЛВП3, а также основные белковые компоненты ЛВП – апопротеины А-I и А –II, тоже ассоциируются с риском ИБС [13]. Мета-анализ связи уровней ХС ЛВП с риском сердечно-сосудистых событий по результатам четырех крупных проспективных исследований с поправкой на возраст, артериальное давление, курение, индекс массы тела и уровень ХС ЛНП показал, что увеличение концентрации ХС ЛВП на 1 мг/дл предсказывает снижение коронарных событий на 2% у мужчин и на 3% у женщин [10]. Сочетание гипертриглицеридемии с низким уровнем ХС ЛВП и отношением общий ХС/ХС ЛВП>5 связан с особенно с высоким риском ИБС [14]. В исследовании Helsinki Heart Study наибольший риск возникновения ИБС был у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сочетании с высоким отношением ХС ЛНП/ХС ЛВП (относительный риск 3,8), в то время как у лиц с повышенным уровнем триглицеридов, но низким значением отношения ХС ЛНП/ХС ЛВП риск ИБС не был повышен (относительный риск 1,1) [15].

Первичной целью терапии при низком уровне ХС ЛВП также является снижение ХС ЛНП [8]. Вторично, после достижения целевого уровня ХС ЛНП, усилия должны быть направлены на снижение значения не-ЛВП ХС, особенно при сочетании с гипертриглицеридемией (2,3 - 5,6 ммоль/л или 200–499 мг/дл). При изолированной гипоальфа-холестеринемии у больных ИБС или у пациентов с её эквивалентами (сахарным диабетом, атеросклерозом периферических артерий, аневризмой брюшной аорты, атеросклерозом сонных артерий, наличием множественных факторов риска с вороятностью возникновения ИБС в течение ближайщих 10 лет более 20%) наряду с коррекцией образа жизни рекомендуется применение лекарств, повышающих ХС ЛВП - фибратов или никотиновой кислоты.

Сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛВП и преобладания в крови мелких плотных ЛНП частиц при близком к нормальному значению ХС ЛНП – характерная особенность диабетической дислипидемии. Сахарный диабет 2 типа ассоциируется с повышенным риском ИБС, а диабетическая дислипидемия – одна из причин этого повышенного риска [16]. Анализ результатов крупных клинических исследований со статинами в подгруппах больных с сахарным диабетом 2 типа указывают, что применение этих препаратов, преимущественно влияющих уровень ХС ЛНП, достоверно снижает риск сердечно-сосудистых событий [8]. Полученные в этих исcледованиях данные послужили обоснованием для выделения уровня ХС ЛНП, как основной цели гиполипидемической терапии у больных с сахарным диабетом. Так как сахарный диабет рассматривается в качестве эквивалента ИБС, то целевой уровень ХС ЛНП для больных диабетом - менее 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Если у больного с сахарным диабетом концентрация ХС ЛНП более 3,4 ммоль/л (130 мг/дл), для достижения целевого уровня ХС ЛНП рекомендуется назначение препаратов, преимущественно снижающих ХС ЛНП в сочетании с изменением образа жизни. Если у больного с диабетом исходно, или на лечении уровень ХС ЛНП 2,6-3,4 ммоль/л (100 –129 мг/дл) - возможны несколько подходов: интенсификация терапии для снижения концентрации ХС ЛНП, применение препаратов, модифицирующих атерогенную дислипидемию (фибраты или никотиновая кислота), усиление контроля за другими факторами риска, включая гипергликемию. Когда у больного с сахарным диабетом содержание триглицеридов в крови более 2,3 ммоль/л (200мг/дл), вторичной целью (после снижения ХС ЛНП до целевого значения) становится снижение концентрации не-ЛВП ХС до уровня менее 3,3 ммоль/л (130 мг/дл).

Рекомендации по применению фибратов


Согласно последним рекомендациям НОПХ США [8], показанием к применению фибратов являются:
  1. Очень высокие уровни триглицеридов (более 4,5 ммоль/л);
  2. Уровень триглицеридов 2,3 – 5,6 ммоль/л (при целевом значении ХС ЛНП) для снижения концентрации не ЛВП ХС, в частности - ХС ЛОНП;
  3. Изолированная гипоальфахолестеринемия (сниженный уровень ХС ЛВП) у больных с ИБС или ее эквивалентами.

Механизм действия фибратов

Фибраты используются в клинической практике более 30 лет, но механизм их действия на молекулярном уровне стал известен относительно недавно. В настоящее время считается, что он заключается в активации ядерных гормональных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (proliferator-activated receptor) PPAR, в частности - PPAR-α [17, 18] ,.

Фибраты, через активацию PPAR-α, подавляют экспрессию гена апопротеина CIII, увеличивают экспрессию гена липопротеин-липазы и белка, переносящего жирные кислоты [19,20] ,. Влияние на синтез липопротеин-липазы и апопротеина СIII увеличивает катаболизм богатых триглицеридами липопротеинов, в то время как увеличение окисления жирных кислот снижает образование ЛОНП. Этот механизм обеспечивает снижение концентрацию триглицеридов, что в свою очередь способствует уменьшению концентрации мелких плотных ЛНП и увеличению доли ЛНП обычного размера.

Активация PPAR-α влияет на экспрессию ключевых генов, вовлеченных в метаболизм ЛВП [21]. Показано, что фибраты увеличивают синтез ЛВП через увеличение экспрессии генов апопротеина А-I и А-II [22,23] , - основных структурных компонентов ЛВП. Увеличение экспрессии гена липопротеин-липазы и подавление экспрессии гена аропротеина CIII в печени приводит к росту липолиза ЛОНП и хиломикронов [24] и накоплению насцентных (незрелых) частиц ЛВП - ключевых акцепторов ХС из периферических клеток в процессе обратного его транспорта[25].

Активация PPAR-α индуцирует экспрессию генов рецепторов, участвующих в обратном транспорте ХС. Перенос ХС из периферических клеток в ЛВП частицы по современным представлениям опосредован рецептором ABC-1 (adenosine triphosphate-binding cassette transporter-1– кассетным транспортером, связывающим аденозин трифосфат) [26]. Показано, что активация PPAR-α фибратами индуцирует экспрессию гена ABC-1 в макрофагах[27] , что указывает на способность фибратов через рост синтеза рецептора ABC-1 увеличивать удаление ХС из пенистых клеток. Имеются экспериментальные данные о влиянии фибратов и на экспрессию скавенджер рецептора класса В типа 1 (scavenger receptor B1 - SR-B1) и его человеческого гомолога (CLA-1) [28]. Показано, что эти рецепторы обладают высоким сродством к ЛВП и являются медиаторами избирательного захвата эфиров ХС из ЛВП частиц в стероид-образующие клетки и в печень[29].

Рандомизированные исследования с применением клофибрата, гемфиброзила, безафибрата

Клинические исследования с клофибратом

Первый из дериватов фибровой кислоты, который появился в клинической практике – клофибрат. Эффективность и безопасность этого агента оценивались в крупных клинических исследованиях: в исследовании по вторичной профилактике Coronary Drug Project и в кооперативном исследовании по первичной профилактике, проводившемся ВОЗ [30,31] , (таблица 3).

Coronary Drug Project

Это плацебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное исследование сравнительной эффективности никотиновой кислоты, клофибрата, декстротироксина и двух разных доз коньюгированного эквин (лошадиного) эстрогена у мужчин, перенесших инфаркт миокарда, с целью выяснить, повлияет ли снижение уровня ХС в крови на частоту повторных инфарктов миокарда. Исследование всех препаратов, кроме никотиновой кислоты, в том числе и клофибрата, было прекращено досрочно из-за явного отсутствия эффекта и побочных явлений [32]. Прием эстрогенов и декстротироксина сопровождался увеличением смертности. В группе клофибрата, по сравнению с группой плацебо, оказалась в 2 раза выше частота желче-каменной болезни. В конце исследования в группе мужчин, получающих никотиновую кислоту (n=1179), достоверно - на 27% снизился риск нефатального инфаркта миокарда. Через 9 лет после завершения исследования, в группе никотиновой кислоты общая смертность оказалась на 11% ниже, чем в группе плацебо и это различие было статистически значимым (р<0,0004).

Кооперативное исследование ВОЗ

Это двойное слепое исследование было начато в 1965 году и включало 15 745 практически здоровых мужчин 30-59 лет. Исходный средний уровень общего ХС составил 6,4 ммоль/л. Часть больных была рандомизирована к клофибрату в дозе 1,6 г/сут, другая – к приему капсул с оливковым маслом, которые выполняли роль плацебо. Исследование продолжалось в среднем 5 лет. Снижение среднего уровня ХС составило 9% и сопровождалось достоверным (р<0,05) снижением на 20% риска нефатального инфаркта миокарда, но общая смертность в группе клофибрата оказалась на 27,6% выше, чем в группе плацебо (р<0,05) за счет новообразований [33].

Неудача с клофибратом имела серьезные последствия. Увеличение общей смертности в этом исследовании было расценено как свидетельство опасности снижения уровня общего ХС, способствующего увеличению риска раковых заболеваний, и как доказательство токсичности производных фиброевой кислоты. Прошло почти десятилетие, прежде чем появились новые производные фиброевой кислоты, а клинические исследования с их применением доказали безопасность и клиническую эффективность препаратов этой группы (таблица 3).

Клинические исследования с гемфиброзилом

Helsinki Heart Study

Это исследование по первичной профилактике[34]. Цель исследования – изучение влияния гемфиброзила на частоту возникновения коронарных событий у мужчин среднего возраста без клинических признаков ИБС, но с высоким риском ее возникновения из-за гиперлипидемии. Главные конечные точки исследования: фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, кардиальная смерть.

Исследование включало 4081 мужчин без клинических признаков ИБС, но с атерогенной дислипидемией. Участников исследования отбирали из 23 531 мужчин 40-55 лет, сотрудников учреждений почты, телекоммуникаций, железной дороги и промышленных предприятий. Липидные критерии отбора – уровень не-ЛВП ХС ≥5,2 ммоль/л. Этот показатель (не-ЛВП холестерин) был использован для оценки концентрации атерогенных липопротеинов. Среди участников исследования были мужчины с умеренной артериальной гипертонией (14%) и сахарным диабетом 2 типа (2,6%). Из 4081 включенных, 2046 были рандомизированы к приему гемфиброзила по 600 мг дважды в день и 2035 – к плацебо. Исследование было начато в 1980 году и завершилось в 1987 году, длительность - в среднем 5 лет.

Суммарная частота всех кардиальных событий (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, внезапная кардиальная смерть) за 5 лет составила 27,3 на 1000 в группе гемфиброзила и 41,4 на 1000 в группе плацебо. Риск коронарных событий в группе гемфиброзила снизился на 34 % (p<0,02). Благоприятный клинический эффект гемфиброзила проявился на втором году приема препарата, и сохранялся, нарастая и в последующие годы терапии. По окончании исследования не было разницы в общей смертности и в количестве раковых заболеваний. Общее количество умерших в группе гемфиброзила оказалось несколько больше, чем в группе плацебо (45 и 42 случая соответственно, разница не достоверна) за счет несчастных случаев и насильственной смерти (10 и 4 случая соответственно) и внутричерепных геморрагий (5 и 1 случай соответственно). В группе гемфиброзила количество ишемических инсультов было меньше, чем в группе плацебо (1 и 3 случая соответственно). Количество смертей за счет новообразований в обеих группах была одинаковой - по 11 случаев [34].

При оценке вклада изменения отдельных липидных параметров в уменьшение риска коронарных событий с помощью пропорциональной модели Кокса с поправкой на возраст, АД, курение, потребление алкоголя, массу тела и физическую активность, изменение концентрации и ХС ЛВП и ХС ЛНП достоверно ассоциировалось со снижением риска коронарных событий и напротив, выраженное снижение уровня триглицеридов оказывало лишь незначительное влияние на коронарные события. Согласно модели Кокса, прирост ХС ЛВП на 8% предсказывал снижение коронарных событий на 23%, снижение ХС ЛНП на 7% ассоциировалось со снижением риска на 15%, а не ЛВП ХС на 10% - со снижением риска на 22% [35].

Благоприятный эффект гемфиброзила был наиболее выраженным в подгруппе с IIb типом дислипидемии (т.е. у лиц с комбинированной гиперлипидемией) и у лиц с сочетанием высокого уровня триглицеридов с высоким значением отношением ХС ЛНП/ХС ЛВП [15]. Степень снижения коронарных событий зависела от исходной массы тела. Среди участников исследования с нормальной массой тела (индекс массы тела ≤26 кг/м2), количество коронарных событий в группе гемфиброзила и плацебо было близким (3,3% - 31 на 927 в группе гемфиброзила и 4% - 38 на 954 в группе плацебо). Среди участников исследования с избыточной массой тела (индекс массы тела >26 кг/м2), количество коронарных событий в группе гемфиброзила (25 коронарных событий на 1119 участников -2,2%) оказалось почти вдвое меньше, чем в группе плацебо (46 событий на 1081участников - 4,3%).

Снижение риска коронарных событий на фоне терапии гемфиброзилом по сравнению с плацебо у лиц с избыточной массы тела (индекс массы тела >26) и дислипидемией - сочетанием гипертриглицеридемии со сниженным уровнем ХС ЛВП (триглицериды ≥ 2,3 ммоль/л и ХС ЛВП 1,08 ммоль/л) было значительным и статистически значимым - 78% (P=0,002) [36].

Через 8,5–10 лет наблюдения некоронарная и общая смертность среди принимавших гемфиброзил были недостоверно выше, чем в группе плацебо. Однако не было достоверной разницы между группами по частоте онкологических заболеваний[37].

Если оценивать значимость этого исследования, то она заключается в доказательстве благоприятного клинического эффекта гемфиброзила - показано снижение риска коронарных событий у мужчин без клинических признаков ИБС с высоким риском из-за гиперлипидемии. В исследовании продемонстрирован благоприятный эффект гемфиброзила у лиц с признаками метаболического синдрома (избыточной массой тела и липидной триадой – сочетанием высокого уровня триглицеридов, низкого ХС ЛВП и относительно невысокого – ХС ЛНП).

Увеличение концентрации ХС ЛВП на фоне приема гемфиброзила на 8% предсказывало снижение риска коронарных событий на 23%, т.е. соотношение между приростом концентрации ХС ЛВП и снижением риска ИБС составило 1:3. По результатам исследования 4S c применением симвастатина была выведена формула для прогнозирования снижения риска коронарных событий, согласно которой ожидаемое снижение риска в процентах равно сумме удвоенного процента снижения ХС ЛНП и процента увеличения ХС ЛВП [38]. Возникло предположение, что при одинаковом приросте уровня ХС ЛВП, терапия фибратами ассоциируется с более значительным снижением коронарных событий, чем при применении статинов, и, следовательно, у лиц с низким уровнем ЛВП предпочтительным является применение фибратов [39]. Но не следует забывать, что в клинических исследованиях с применением статинов снижение коронарной смерти было большим и, главное, сопровождалось достоверным снижением общей смертности.

VA-HIT

Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Исследование было проведено для проверки гипотезы, что терапия, направленная на увеличение низкого уровня ХС ЛВП, приведет к снижению основных коронарных событий у больных ИБС [40].

Из 24233х скринированных в 20 медицинских центрах, в исследование был включен 2531 мужчина в возрасте до 74х лет. Из них 1264 были рандомизированы к приему пролонгированного гемфиброзила в дозе 1200 мг 1 раз в день, и 1267 – к плацебо. Исходные средние уровни липидов составили: общего ХС - 4,5 ммоль/л, триглицеридов -0,82 ммоль/л, ХС ЛВП – 0,83 ммоль/л, ХС ЛНП – 2,88 ммоль/л. Первичная конечная точка исследования – коронарная смерть и нефатальный инфаркт миокарда. Исследование проводилось с 1991 г по 1998 год, данные были опубликованы в 1999 году. К моменту завершения VA-HIT концентрация ХС ЛНП не изменилась (средний уровень и в группе плацебо, и в группе гемфиброзила - 2,9 ммоль/л), ХС ЛВП - выросла на 6% (0,8 ммоль/л в группе плацебо и 0,9 ммоль/л в группе гемфиброзила, р<0,001), триглицериды снизились на 31% (1,9 ммоль/л в группе плацебо, 1,3 ммоль/л в группе гемфиброзила, р<0,001).

В группе гемфиброзила произошло 219 событий на 1264 больных, в группе плацебо - 275 на 1267 больных. Снижение риска коронарной смерти и нефатального инфаркта на фоне гемфиброзила по сравнению с плацебо составило 22% (р=0,006). На 24% снизился риск коронарной смерти, нефатального инфаркта и документированного мозгового инсульта вместе взятых (р=0,001). За время исследования было 134 документированных случаев мозгового инсульта, 90% которых были ишемическими, 76 случаев произошли в группе плацебо (9 фатальных), 58 – в группе гемфиброзила (3 фатальных). Снижение риска мозгового инсульта было достоверным и составило 31% (р=0,036) [41]. Общая смертность в группе гемфиброзила оказалась на 11% ниже, чем в группе плацебо, что однако не было достоверным.

VA-HIT – это исследование по вторичной профилактике, которое подтвердило важность лечения, направленного на повышение уровня ХС ЛВП у больных ИБС с низким исходным уровнем этого показателя. Было показано, что рост концентрации ХС ЛВП, даже в отсутствие изменения концентрации ХС ЛНП, приводит к достоверному снижению риска нефатального инфаркта и коронарной смерти у больных с высоким риском коронарных событий. VA-HIT продемонстрировало не только благоприятный клинический эффект, но и безопасность гемфиброзила - не было данных об увеличении не коронарной смерти, в том числе от новообразований, на 11% (не достоверно) снизилась общая смертность.

В 2001 году была опубликована работа, в котором приводится анализ вклада изменения отдельных липидных параметров в снижении риска основных коронарных событий в исследовании VA-HIT [42]. Снижение нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти значимо коррелировало с достигнутым на терапии гемфиброзилом уровнем ХС ЛВП, но не триглицеридов. При многофакторном анализе с поправкой на такие факторы, как возраст, курение, индекс массы тела, наличие диабета и артериальной гипертонии, достигнутый на фоне приема гемфиброзила уровень ХС ЛВП был единственным предиктором достоверного снижения коронарных событий.

По данным пропорциональной модели Кокса увеличение концентрации ХС ЛВП на 5 мг/дл (0,13 ммоль/л) ассоциировалось со снижением риска коронарных событий на 11%. Вместе с тем по данным многомерного регрессионного анализа изменение уровней ХС ЛВП, триглицеридов и ХС ЛНП вносило малый вклад в снижении риска коронарных событий - объясняло лишь 23% благоприятного эффекта гемфиброзила [41]. В этом исследовании выраженная динамика триглицеридов (-31%) на фоне терапии гемфиброзилом не была независимо связана со снижением риска коронарных событий - триглицериды (как исходные уровни, так и достигнутые через 5 лет) достоверно не были связаны со снижением риска коронарных событий.

LOCAT

Lopid Coronary Angiography Trial - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью в среднем 2,5 года [43,44].

В этом исследовании (таблица 4) изучали влияние гемфиброзила на прогрессирование коронарного атеросклероза у больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования. Цель исследования – показать, что увеличение низкого уровня ХС ЛВП может способствовать замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза. В LOCAT включали мужчин, перенесших операцию аорто-коронарного шунтирования не более, чем за 48 месяцев до начала исследования, и с уровнем ХС ЛВП не более 1,09 ммоль/л, ХС ЛНП - не более 4,49 ммоль/л, триглицеридов - не более 4,0 ммоль/л. Не включали лиц, выкуривающих более 20 сигарет в неделю, больных с фракцией выброса левого желудочка менее 35%. Всего были включены 395 мужчин (средний возраст 59,1 ± 6,8 лет), из которых 197 рандомизированы к приему медленно высвобождающегося (slow release) гемфиброзила в дозе 1200 мг в день и 198 - к плацебо. Через 32 месяца была выполнена повторная количественная коронарография. Ангиографическими конечными точками были: изменение среднего диаметра сегмента и минимального диаметра сосуда.

По данным повторной коронарографии прогрессирование атеросклероза было обнаружено у 126 больных в группе плацебо и у 101- в группе гемфиброзила. Изменение среднего диаметра нативных сегментов коронарных артерий составило –0,04 мм в группе плацебо и –0,01 мм в группе гемфиброзила (p=0,009). Изменение минимального диаметра стенозированного сосуда составило –0,09 мм в группе плацебо и –0,04 мм в группе гемфиброзила (p=0,002). Новые стенозы были обнаружены у 14% (23 больных) в группе плацебо и у 2% (4 пациента) в группе гемфиброзила (p<0,001).

В группе гемфиброзила по сравнению с исходным уровнем триглицериды снизились на 36%, общий ХС и ХС ЛНП - на 5,5 и 4,5% соответственно, концентрация ХС ЛВП увеличилась на 21%. Средние уровни триглицеридов, общего ХС и ХС ЛНП в группе плацебо оказались достоверно выше, а ХС ЛВП – достоверно ниже, чем в группе гемфиброзила. Лишь изменение концентрации ЛВП3 ассоциировалось с замедлением прогрессирования атеросклероза. Таким образом, в этом исследовании показано, что коррекция низкого уровня ХС ЛВП с помощью гемфиброзила может привести к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.

Клинические исследования с безафибратом

BECAIT

Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial - это двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное ангиографическое исследование с еще одним дериватом фиброевой кислоты, – безафибратом [45]. Цель исследования заключалась в оценке влияния пролонгированной формы безафибрата в дозе 600 мг в день на прогрессирование коронарного атеросклероза.

В исследование вошли 92 мужчины в возрасте 30 - 45 лет, перенесшие первый инфаркт миокарда, со стенозом более 20% просвета хотя бы одной коронарной артерии. Исходные уровни липидов: общий ХС ≥ 5,2 ммоль/л, но менее10 ммоль/л, триглицериды ≥ 1,6 ммоль/л, но менее 8 ммоль/л. К безафибрату (200 мг 3 раза в день) были рандомизированы 47 больных, к плацебо - 45. Исследование длилось 5 лет.

Через 5 лет терапии в группе безафибрата (n=42) по сравнению с плацебо (n=39) концентрация общего ХС снизилась на 9%, триглицеридов - на 31,4% (р <0, 001), уровень ХС ЛВП вырос на 9,2% (р=0,020), а ХС ЛНП - достоверно не изменился. Содержание фибриногена снизилось на 12,4% (р <0,001). В группе безафибрата, по сравнению с плацебо, достоверно снизился уровень апопротеина В, а концентрация апопротеина A-I оказалась в 3 раза выше.

О прогрессировании коронарного атеросклероза судили по динамике минимального диаметра стенозированного сосуда при повторной коронароангиографии. Прогрессирование атеросклероза было менее выраженным в группе безафибрата. Средний минимальный диаметр сегмента коронарной артерии с исходным стенозом 20-49 % просвета в группе безафибрата оказался на 0,13 мм больше, чем в группе плацебо (P <0,049). В группе плацебо у 11 из 45 больных произошли коронарные события: у трех - повторные инфаркты миокарда, 1 больной перенес инфаркт миокарда и аорто-коронарное шунтирование (АКШ), у 3х пациентов была выполнена транслюминальная коронарная ангиопластика и 4 больных перенесли операцию АКШ. В группе безафибрата коронарные события произошли у 3 больных (1 случай внезапной коронарной смерти, 1 случай повторного инфаркта миокарда и АКШ и еще 1 больной умер после повторного инфаркта миокарда). Разница в частоте коронарных событий между группами достоверна (p = 0,02).

При изучении вклада изменения апопротеинов, липидов и размера ЛНП частиц в прогрессирование коронарного атеросклероза, независимыми предикторами изменения минимального диаметра и процента стеноза были концентрация ХС ЛВП3 и апопротеина В (r = –0,23, p<0,05 и r = 0,30, p<0,01 соответственно) [46]. Основным эффектом безафибрата было замедление прогрессирования атеросклероза в сосудах со стенозом менее 50% просвета в начале исследования.

Несмотря на небольшое количество включенных, это исследование интересно тем, что демонстрирует возможность замедления прогрессирования коронарного атеросклероза с помощью фибратов у больных с достаточно высоким исходным уровнем ХС ЛНП (4,66 ммоль/л в группе безафибрата, 4,62 ммоль/л - в группе плацебо) и главное без модификации последних [47,48] ,. Показало, что без снижения ХС ЛНП можно замедлить прогрессирование коронарного атеросклероза и количество коронарных событий. Положительные результаты применения безафибрата, продемонстрированные в этом исследовании, не были подтверждены в другом исследовании с этим же препаратом, но с клиническими конечными точками -BIP.

BIP

Bezafibrate Infarction Prevention Study –исследование по вторичной профилактике инфаркта миокарда с применением безафибрата [49]. Основная цель – профилактика повторных коронарных событий путем увеличения концентрации ХС ЛВП и снижения уровня триглицеридов с помощью приема безафибрата в дозе 400 мг в день. Первичная конечная точка: фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, внезапная смерть. Вторичная конечная точка - хирургические вмешательства на коронарных артериях, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Исследование включало 3090 больных с ИБС (инфаркт миокарда или стенокардия) в возрасте 45-75 лет (ср. возраст 60,1), с уровнем ХС ЛНП более 3,4 ммоль/л. В 18 медицинских центрах Израиля были отобраны больные с уровнем общего ХС плазмы между 4,6 – 6,4 ммоль/л, ХС ЛНП ≤4,6 ммоль/л, ХС ЛВП ≤1,2 ммоль/л, триглицериды ≤3,4 ммоль/л. Длительность исследования - в среднем 6,25 лет.

В группе больных, получавших безафибрат, концентрация ХС ЛНП недостоверно снизилась на 5%, триглицеридов - на 21% (P <0,001), фибриногена на 9% (p <0,001) и концентрация ХС ЛВП увеличилась на 18% (P <0,001) [50]. Все конечные точки: 522/1548 на безафибрате, 559/1542 в группе плацебо - риск изменился недостоверно на 6,6%, (p =0,14). Количество фатальных и нефатальных инфарктов миокарда и внезапных смертей составило в группе терапии безафибратом (1548 больных) 13,6%, в группе плацебо (1542) –15%. Снижение риска коронарных событий в группе безафибрата составило 7,3% (не достоверно). И лишь в выделенном ретроспективно группе больных с исходной гипертриглицеридемией - уровнем триглицеридов ≥ 2,3 мг/дл, риск фатального и нефатальногоинфаркта и внезапной смерти уменьшился достоверно (на 39,5%, p <0,02). Таким образом, результаты исследования отрицательны - достоверного снижения риска коронарных событий при применении безафибрата не произошло.


Прочитать 2-ю часть