
<HTML>
<HEAD>
<TITLE> Фибраты / Часть 2- Athero.ru</TITLE>
<META NAME="keywords" CONTENT="атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, фибраты, фармакология, кардиология">

<link rel=stylesheet href="athero.css" type="text/css">

</head>
<BODY BGCOLOR="#ffffff" link=#993366 vlink=#993366 alink=#993366 topmargin=0 leftmargin=0>

<table cellspacing=0 cellpadding=0 border=0 width=760>
<tr><td width=230 valign=top><iframe width=220 height=1800 frameborder=0 vspace=0 hspace=0 marginwidth=0 marginheight=0 scrolling=no src="nav_root.htm"></iframe>

</td><td valign=top><img src="http://counter.rambler.ru/top100.cnt?352447" alt="" width=1 height=1 border=0 align=right>

<h2><a href=index.htm>Образовательная статья</a></h2>
<h3> Фибраты: механизм действия, влияние на уровень липидов и липопротеинов, и на риск коронарных событий. 
</h3>
<p><b>Часть вторая: фенофибрат </b></p>
<a href=fibrates_1.htm>Прочитать 1-ю часть</a>

<dd>
<br>Л.М. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский
</dd>

<br>Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗ РФ
<br><i>Интернет-версия статьи опубликованной в журнале Кардиология</i>

<p><b>Фенофибрат</b></p>
<p align=justify>Фенофибрат был введен в клиническую практику 1975 году. Представляет собой феноксимасляную кислоту и является пролекарством, которое после абсорбции в желудочно-кишечном тракте подвергается гидролизу эстеразами тканей и плазмы и превращается в главный активный метаболит – фенофиброевую кислоту [1] . Форма фенофибрата длительного действия (обусловленного микронизацией), отличается от короткодействующей повышенной биодоступностью и меньшей вариацией абсорбции.   Максимальная концентрация микронизированного фенофибрата в плазме достигается через 4 часа после приема внутрь. Период полу жизни в плазме составляет 20 часов и не зависит от дозы препарата [2] . Около 60% принятой дозы выводится в течение 24 часов. Через 72 часа после однократного приема,  препарат в плазме не определяется. Клиренс фенофибрата осуществляется, в основном, почками (85-90%); экскреция с калом варьирует в зависимости от скорости абсорбции. У лиц с тяжелым нарушением функции почек клиренс  фенофибрата снижен, период полу жизни удлинен и его нельзя назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек. Больным с легкими и умеренными нарушениями функции почек рекомендуется  назначать меньшие дозы фенофибрата. Фенофибрат  противопоказан для применения у детей.
<p align=justify>Фенофиброевая кислота прочно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (99,6-99.8%) и может вытеснять некоторые препараты, в частности непрямые антикоагулянты, которые тоже связываются с белками плазмы. Через этот механизм фенофибрат потенцирует действие антикоагулянтов, принимаемых внутрь и повышает риск развития геморрагических осложнений. Потенцирование действия антикоагулянтов сохраняется  более 8 дней после прекращения лечения фенофибратом. При совместном применении с фенофибратом, доза антикоагулянтов для приема внутрь должна быть снижена на треть. Фенофибрат, также как и другие фибраты, метаболизируются через цитохром 3A4 печени. 
<p><b>Влияние на уровни липидов и липопротеинов</b></p>
<p align=justify>Фенофибрат - давно (с конца 70-х годов 20 века) применяемый и, соответственно, довольно хорошо изученный представитель группы фибратов, характеризующийся выраженным гипотриглицеридемическим и гипохолестеринемическим действием и способностью повышать уровень ХС ЛВП.
Гиполипидемическая активность и переносимость фенофибрата изучены в ряде  довольно крупных исследований. Одно из них – открытое многоцентровое исследование, проведенное в Бельгии [3] . В  исследование вошли  1334  мужчины и женщины в возрасте 18-70 лет с гиперлипидемией - уровнем общего ХС &ge;6,46 ммоль/л и/или триглицеридов &ge;2,3 ммоль/л. После трехмесячного диетического периода пациенты  принимали  микронизированный фенофибрат по 200 мг в день однократно в течение 6 месяцев. К концу исследования по сравнению с исходным уровнем достоверно (p<0,0001) снизились средние значения  общего ХС - на 19,8%,  триглицеридов – на 36,6%, ХС ЛНП - на 24,4%, и увеличилась концентрация ХС ЛВП  на 15,2%. Динамика липидных показателей была большей у лиц с более выраженными исходными нарушениями: уровень ХС ЛВП  у лиц с низким его содержанием в крови (&le;0,9 ммоль/л) увеличился на 37,9%, снижение концентрации триглицеридов при уровне более 3,4 ммоль/л составило 53,7%. 
<p align=justify>Крупное открытое несравнительное исследование по изучению эффективности и переносимости 12 недельного применения микронизированного фенофибрата  (200 мг в сутки) проведено в Германии [4] . В программу мониторинга вошли 9884 пациента с уровнями ХС ЛНП &ge;4,1 ммоль/л и/или триглицеридов >2,8 ммоль/л. Анализ эффективности фенофибрата проведен у 9503х пациентов. Прием микронизированного фенофибрата в дозе 200 мг/ сутки в течение 12 недель  сопровождался снижением общего ХС на 20%, ХС ЛНП – на 25%, триглицеридов – на 28% и ростом концентрации ХС ЛВП на 23%. Динамика липидов и липопротеинов зависела от их исходных значений и наибольший  эффект микронизированного фенофибрата на уровни триглицеридов (снижение на 39,8%),  ХС ЛНП (снижение на 32,5%) и ХС ЛВП (прирост на 45,8%) был отмечен  у пациентов с наиболее высокими значениями этих показателей: триглицеридов (&ge;2,8 ммоль/л),  ХС ЛНП (&ge;5,4 ммоль/л) и у лиц с уровнем   ХС ЛВП <0,9 ммоль/л. При ретроспективном  анализе результатов исследования в зависимости от типа гиперлипидемии (таблица 1) выяснилось, что максимальное снижение уровня триглицеридов достигнуто у лиц с IV и IIb типом гиперлипидемии (-42,7% и -33,6% соответственно), а  ХС ЛНП  - у больных со IIa типом гиперлипидемии  (на 29,2%).  У больных с сахарным диабетом (n=1379)  и метаболическим синдромом (n=546) концентрация триглицеридов снизилось на 30,1 и  30,4 % соответственно. Благоприятный эффект фенофибрата на уровень ХС ЛВП был выражен среди курящих (25,1%),  у больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом  (24% и 25% соответственно).
<p><b>Таблица 1. Динамика ( %) уровней липидов и липопротеинов при терапии фенофибратом  в зависимости от типа гиперлипидемий*</b></p>
<table cellspacing=0 border=1 cellpadding=3>
<tr><td rowspan=3>&nbsp;</td>	<td colspan=3>Типы гиперлипидемии</td></tr>
	<td>IIa</td><td>	IIb</td><td>	IV</td></tr>
	<td>n=3304</td><td>	n=2165</td><td>	N=3563</td></tr>
<tr><td>Общий ХС</td><td>	-21,1</td><td>	-21,9</td><td>	-17,7</td></tr>
<tr><td>ХС ЛНП</td><td>	-29,2</td><td>	-26,4</td><td>	-0,3</td></tr>
<tr><td>ХС ЛВП</td><td>	21,5</td><td>	27,6</td><td>	21,5</td></tr>
<tr><td>Триглицериды</td><td>	-15,2</td><td>	-33,6</td><td>	-42,7</td></tr>
<tr><td>ХС ЛНП/ХС ЛВП</td><td>	-37,0</td><td>	-37,8</td><td>	-6,7</td></tr>
</table>


 
<p><b>Российский опыт применения микронизированного фенофибрата</b></p>
<p align=justify>В 1998 году было выполнено открытое несравнительное 12 недельное кооперативное исследование в 7 центрах России, в которое  были включены 210 пациентов (110 мужчин и 100 женщин) в возрасте 30-69 лет  с уровнем общего ХС &ge;6,47 ммоль/л или ХС ЛНП &ge;4,14 ммоль/л после 6 недельного диетического периода [5] . Пациенты с уровнем триглицеридов <2,26 ммоль/л составили подгруппу изолированной гиперхолестеринемии (IIa тип гиперлипидемии), а лица с уровнем триглицеридов  >2,16 ммоль/л – подгруппу комбинированной гиперлипидемии (IIb тип гиперлипидемии). Через 12 недель применения микронизированным фенофибрата в дозе 200 мг один раз в день, средний уровень триглицеридов снизился на 42%, общего ХС – на 26%, ХС ЛНП – на 34%, содержание ХС ЛВП увеличилось на 19%.  Средний уровень триглицеридов снизился на 35% при комбинированной гиперлипидемии, и на 27% - при изолированной гиперхолестеринемии.  Снижение концентрации ХС ЛНП составило 36% при IIa типе и 29% - при  IIb типе гиперлипидемии. Концентрация ХС ЛВП увеличилась на 25% у пациентов с комбинированной гиперлипидемией и на 19% - у лиц с изолированной гиперхолестеринемией. Изменения всех липидных параметров были статистически значимы (p<0,001). Прием фенофибрата сопровождался достоверным снижением  концентрации мочевой кислоты и фибриногена. Переносимость микронизированного фенофибрата была хорошей, лишь 2 пациента из 210 (0,98%) прекратили прием препарата: один  - в связи с появлением ночного апноэ, другой - из-за нарастания концентрации билирубина. В Центре атеросклероза НИИ ФХМ в рамках этого исследования микронизированный фенофибрат в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев применялся у 30 больных с гиперлипидемией. Через 3 месяца применения фенофибрата уровень общего ХС снизился на 31,3%, ХС ЛПНП – на 40,5%, триглицеридов – на  37,9%, концентрация ХС ЛВП повысилась с 1,18 до 1,43 ммоль/л (22,9%). Было отмечено достоверное снижение концентрации фибриногена на 26,8% (p<0,001) и мочевой кислоты - на 22% (p=0,001). Переносимость препарата в целом была  удовлетворительной. Однако во время его применения произошло достоверное увеличение активности аспартам аминотрансферазы (в среднем на 52%) и креатинфосфокиназы (на 43%) [6] .
<p><b>Влияние на размеры ЛНП частиц</b></p>
<p align=justify>По размеру и плотности выделяют три основные подфракции ЛНП частиц. ЛНП -I – самые крупные и наименее плотные частицы. Основная подфракция ЛНП у лиц среднего возраста обоего пола - ЛНП-II, а подфракция ЛНП-III  - самые плотные и мелкие частицы, которые отличаются более низким, чем обычно, содержанием ХС и характеризуются повышенной атерогенностью [7] . Атерогенность мелких плотных ЛНП частиц связывают с низкой связывающей способности к B/E рецепторам, повышением синтеза тромбоксана и длительным периодом полу жизни в плазме - они в большей степени, чем более крупные частицы ЛНП, подвержены окислительной модификации и ферментативному гликозилированию, что замедляет их удаление из крови. Кроме того, по имеющимся данным мелкие плотные ЛНП способствуют развитию дисфункции эндотелия [8] . Показано, что преобладание в крови мелких плотных ЛНП частиц значительно увеличивает риск возникновения ИБС [9] .
<p align=justify>Концентрация триглицеридов оказывает существенное влияние на субфракционный спектр ЛНП [10] . Когда уровень триглицеридов в плазме превышает 1,5-1,7 ммоль/л, в крови преобладает подфракция мелких плотных частиц ЛНП, а снижение концентрации триглицеридов приводит к сдвигу размера ЛНП частиц в сторону более крупных частиц [11] . В двойном слепом, плацебо–контролируемом исследовании длительностью 12 недель изучали влияние микронизированного фенофибрата на липиды, липопротеины и их состав [12] .  32 больных со стабильным диабетом 2 типа с комбинированной гиперлипидемией  и преобладанием  (52%) мелких плотных ЛНП-III  были рандомизированы к приему 200 мг микронизированного фенофибрата или к плацебо.  Через 12 недель снижение среднего уровня триглицеридов на  44% (p<0,05) сопровождалось увеличением  концентрации ЛНП -I на 64% (p<0,05),  ЛНП –II  - на 53% (p<0,05), а доля ЛНП-III  в общем количестве ЛНП частиц уменьшилась до 28% (p<0,001). 
<p align=justify>Благоприятное влияние фенофибрата на субфракционный спектр ЛНП было продемонстрировано в исследовании DAIS (см. ниже). У 45 больных с сахарным диабетом 2 типа, включенных в это исследование в Финляндии, оценивали влияние снижения концентрации триглицеридов на размер ЛНП частиц. К приему 200 мг микронизированного фенофибрата в день были рандомизированы 24 больных, к  плацебо-21 больной. Группы исходно были сопоставимы по индексу массы тела, уровню ХС, триглицеридов,  ХС ЛВП, размеру частиц ЛНП и активности липопотеин-липазы. Средняя продолжительность терапии составила 3,8 лет. Пиковый размер частиц ЛНП достоверно увеличился по сравнению с  исходным в группе фенофибрата (p<0,02), и не изменился -  в группе плацебо. Снижение уровня триглицеридов в группе фенофибрата коррелировало со снижением размера частиц ЛНП (r=0,57, p=0,004) и при регрессионном анализе было единственным показателем, независимого с ним связанным [13] . 
<p><b>Сравнение со статинами</b></p>
<p align=justify>Прием микронизированного фенофибрата в дозе 200 мг в день оказывало большее влияние на  уровни триглицеридов и ХС ЛВП, чем симвастатин в дозе10 мг в день или аторвастатин 10 мг в день, но менее выраженное действие - на  уровень общего ХС и ХС ЛНП.  В рандомизированном с перекрестным дизайном исследовании длительностью 6 недель изучали  влияние терапии аторвастатином (10 мг в день) и фенофибратом (200 мг в день) на липидные показатели крови у 13 больных с сахарным диабетом 2 типа с комбинированной гиперлипидемией. Снижение концентрации ХС ЛНП на фоне аторвастатина составило 29% (p <0,01), при этом снизились все подфракции ЛНП, включая мелкие плотные ЛНП. На фенофибрате преимущественно снизился уровень триглицеридов (на 39%; p <0,005), и произошёл сдвиг в субфракционном спектре ЛНП – с  мелких плотных ЛНП частиц (-31%) к ЛНП промежуточной плотности (+36%). Концентрация  ХС ЛВП  увеличилась и на фенофибрате (на 11%, p = 0,06), и на аторвастатине (10%, p <0,05). Аторвастатин не влиял на уровень фибриногена, а на фенофибрате концентрация фибриногена снизилась на 15% (p <0,01) [14] . В другой работе сравнивали  динамику липидов и липопротеинов  у больных с IIa или IIb типом гиперлипидемии на фоне приема микронизированного фенофибрата 200 мг/ сутки и симвастатина 10 мг/сутки в течение 6 месяцев. По сравнению с исходным значением фенофибрат в большей степени, чем симвастатин, снижал концентрацию триглицеридов (p <0,001) у больных с IIa или IIb типом гиперлипидемии и  повышал уровень ХС ЛВП (p <0. 01) у больных с IIb типом гиперлипидемии. Однако у больных со IIa типом гиперлипидемии  ХС ЛНП снижался на симвастатине в большей степени, чем на фенофибрате (p <0,001) [15] . 
<p><b>Комбинированное применение фенофибрата и статинов</b></p>
<p align=justify>Комбинированная гиперлипидемия – распространенное  метаболическое нарушение, связанное с повышенным риском ИБС. Фибраты более эффективны в отношении гипертриглицеридемии, статины – в отношении ХС ЛНП. Совместное применение этих агентов у больных с комбинированной гиперлипидемией часто оказывается более эффективным, чем монотерапия статинами и фибратами.
<p align=justify>В открытом несравнительном исследовании, которое включало 12 больных с тяжелой комбинированной гиперлипидемией, пациенты последовательно по 6 недель получали монотерапию микронизированным фенофибратом (в дозе 200 мг в день),  аторвастатином (40 мг в день) и затем еще 6 недель - комбинированную терапию фенофибратом в дозе 200 мг в день и аторвастатином 40 мг в день. Монотерапия аторвастатином сопровождалась более выраженным снижением уровня общего ХС и ХС ЛНП, чем монотерапия фенофибратом, но содержание триглицеридов было выше, чем в период лечения фенофибратом. Концентрация ХС ЛВП на монотерапии фенофибратом была выше, чем при приеме аторвастатина. При комбинированной терапии, снижение уровня триглицеридов было большим, чем на монотерапии фенофибратом, а снижение ХС ЛНП  - более значительным, чем при приеме аторвастатина. 
<p align=justify>В рандомизированном  в параллельных группах исследовании сравнивали влияние на липидный профиль комбинированной терапии фенофибратом и аторвастатином и монотерапии этими препаратами у 120 больных с сахарным диабетом и комбинированной гиперлипидемией без клинических признаков ИБС[16] . Больные были разбиты на 3 группы по 40 человек, которые были рандомизированы к приему в течение 24 недель либо аторвастатина 20 мг в день, либо фенофибрата 200 мг в день, либо их комбинации. Эффект комбинированной терапии был достоверно выше, чем монотерапии. На комбинированной терапии  уровень ХС снизился на 37%, ХС ЛНП – на 46%, триглицеридов – на  50%, фибриногена – на 20%, ХС ЛВП - увеличился на 22% (для всех p<0,0001). На комбинированной терапии 97,5% достигли целевого уровня ХС ЛНП (менее 2,6 ммоль/л), у всех 100% больных снизилась концентрация триглицеридов до уровня менее 2,3 ммоль/л и  60% пациентов достигли уровень ХС ЛВП более 1,16 ммоль/л (45 мг/дл). Ни один из пациентов не был исключен из исследования по поводу побочных эффектов. 
В рандомизированном двойном слепом исследовании, включающем  60 больных с диабетом 2 типа c гиперхолестеринемией, комбинированная терапия микронизированным фенофибратом (200 мг/в день) и флювастатином (80 мг/в день) в течение 12 месяцев ассоциировалась с благоприятным  и более выраженным, чем монотерапия этими препаратами, действием на уровни общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов, ХС ЛВП, апопротеинов В и А-1, фибриногена и  гликозилированного гемоглобина [17] . Побочные эффекты не были отмечены. В другом 16 недельном двойном слепом исследовании частота побочных эффектов была одинаковой у принимавших микронизированный фенофибрат 200 мг в день в виде монотерапии (n=33), в сочетании с флювастатином 20 мг в день (n=35) или с флювастатином 40 мг в день (n=34) [18] . 
<p align=justify>Несмотря на то, что комбинированная терапия фибратами и статинами более эффективна, чем монотерапия этими агентами в отношении коррекции гиперлипидемии, особенно при комбинированной дислипидемии, при сочетании статинов и фибратов опасность возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает. Поэтому должна проводится с особой осторожностью. Этого сочетания рекомендуется избегать, если только потенциальная выгода не перевешивает возможный риск осложнений. Shek A и  Ferrill MJ проанализировали данные о комбинированном применении фибратов и статинов, опубликованные в 1996-2000 годах, в отношении  риска миопатии и рабдомиолиза [19] . Изучение литературы показало, что при совместном применении статинов и фибратов риск рабдомиолиза возрастает на 0,12%.  Факторами, способствующими возникновению миопатии и рабдомиолиза при комбинированной терапии фибратами и статинами были: пожилой возраст, женский пол, болезни почек и печени,  избыточное потребление алкоголя, тяжелые физические нагрузки, сахарный диабет, гипотиреоз, отсутствие желчного пузыря, хирургические операции, травма. 
<p><b>Нелипидные эффекты фенофибрата</b></p>
<p align=justify>Накапливаются данные о плейотропных (возможно нелипидных) эффектах фибратов. Помимо снижения липидов, они могут влиять на гемостазиологические показатели, на концентрацию мочевой кислоты, оказывать воздействие на факторы воспаления. 
<p><b>Влияние на резистентность к инсулину и уровень мочевой кислоты</b></p>
<p align=justify>Фенофибрат оказывает благоприятное действие на многие компоненты метаболического синдрома. В простом открытом исследовании применение микронизированного  фенофибрата 200 мг  1 раз в день в течение 12 недель  у 37 мужчин с метаболическим синдромом сопровождался достоверным  снижением концентрации инсулина натощак (на 26,8%, p<0,01) и через 2 часа после приема глюкозы внутрь (на 18,7% p<0,05) в ходе глюкозотолерантного теста, достоверно снизились средние значения систолического и диастолического артериального давления (на 10 и 11% соответственно,  p<0,001) [20] .  В другой работе показано влияние применения фенофибрата в течение 6 месяцев на чувствительность к инсулину у 23 мужчин без сахарного диабета, с низким уровнем ХС ЛВП и высоким – ХС ЛОНП [21] . О чувствительности к инсулину судили по концентрации инсулина натощак, через 1 и через 2 часа после приема глюкозы внутрь. В ходе исследования масса тела,  физическая активность, уровень глюкозы достоверно не изменились. Через 6 месяцев применения микронизированного фенофибрата уровень инсулина через 2 часа после приема глюкозы  снизился с 100,79 &#177; 42,79 мкЕд/л до  54.56 &#177; 25.43 мкЕд/л (р<0,0005). 
Еще одним компонентом метаболического синдрома считается увеличение концентрации мочевой кислоты в крови. Показано, что прием фенофибрата сопровождается достоверным снижением содержания мочевой кислоты [5].  У 25 пациентов (15 мужчин и 10 женщин) в возрасте 21-66 лет с артериальной гипертонией, у которых был повышен уровень мочевой кислоты  в крови (>7 мг/дл), через 8 недель приема микронизированного фенофибрата в дозе 200 мг в день уровень мочевой кислоты снизился (с 7.6&#177;0.55 до 5.6&#177; 0.5 мг/дл, p < 0,0001) за счет увеличения почти вдвое  её экскреции (с 6.5&#177;1.8% до 12.2&#177;4%, p < 0,0001) [22] .  
<p><b>Влияние на концентрацию фибриногена</b></p>
 <p align=justify>Высокий уровень фибриногена  - один из тех факторов, который ассоциируется с повышенным риском ИБС [23] . Фенофибрат, также как и другие производные фиброевой кислоты, снижает концентрацию фибриногена. Снижение концентрации фибриногена  на 7,5% показано в открытом Бельгийском исследовании [3]. Прием Фенофибрата 100 мг 3 раза в день в течение  4х месяцев у больных с первичной гиперхолестеринемией сопровождался достоверным снижением  концентрации фибриногена в крови на 9% через один месяц и на 16% - через четыре месяца [24] . В контролируемом исследовании длительностью 2 года у 40 мужчин и 40 женщин, из которых половина получала фенофибрат, а другая - служила контролем, терапия фенофибратом ассоциировалась с достоверным снижением концентрации фибриногена на 15% (P < 0,0001) [25] . 
<p><b>Действие на факторы воспаления</b></p>
<p align=justify>Неспецифическому воспалительному процессу придается важное значение в патогенезе атеросклероза.  По экспериментальным данным, фибраты, через активацию PPAR-a  оказывают антиатерогенное действие, возможно не связанное непосредственно с  их гиполипидемическим эффектом. Например, они подавляют  активацию эндотелиальных клеток под воздействием провоспалительных  цитокинов и снижают образование тканевого фактора в макрофагах [26,27] , .   В экспериментальной работе Staels B. с соавторами обнаружили экспрессию PPAR-a в  гладко-мышечных клетках аорты человека и показали, что фенофибрат через активацию PPAR-a, ингибирует индуцированный интерлейкином-1 синтез интерлейкина-6 и экспрессию циклооксигеназы-2 [28] . Прием микронизированного фенофибрата в течение 1 месяца у 10 пациентов со IIb типом гиперлипидемии сопровождался  снижением  концентрации фактора некроза опухоли легких (TNF-a)  с 19,2&#177;1,6 пгр/мл до 9,2&#177;1,.0  пгр/мл, (p< 0,01) и -интерферона - с 44,4  &#177;  5,3 пгр/мл до 24,8&#177; 2,9 пгр/мл (p < 0,01) [29] . В другой работе 38 практически здоровых мужчин в возрасте 49±5 лет были рандомизированы к приему в течение 12 недель фенофибрата в дозе 250 мг в день или церивастатина в дозе 0,2-0,4 мг в день. В группе церивастатина С-реактивный белок снизился с 2,20 до 0,80 мг/дл (p=0.001). Прием фенофибрата сопровождался снижением С-реактивного белка с 1,60 до 1,10  мг/л (p=0,03) [30] . Снижение концентрации С-реактивного белка в группе церивастатина было более выраженным, чем в группе  фенофибрата (p=0,04).
<p><b>Влияние на уровень гомоцистеина</b></p>
<p align=justify>Известно, что высокая концентрация гомоцистеина в крови ассоциируется с повышенным риском ИБС [81] . Имеются сообщения об увеличении содержания  гомоцистеина в плазме при приеме фибратов [32] .   В рандомизированном в параллельных группах исследовании  у 29 больных с комбинированной гиперлипидемией, получающих фенофибрат, через 6 месяцев терапии концентрация гомоцистеина в плазме увеличилась на 35,8 % ( р<0,0001) [33] .  
<p><b>Переносимость фенофибрата</b></p>
<p align=justify>Фибраты в большинстве случаев  хорошо переносятся, но все препараты этой группы повышают литогенные свойства желчи, увеличивая вероятность развития желче-каменной болезни [34] . Нежелательные эффекты фенофибрата включают в основном явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия с тошнотой,  боли в желудке, повышенный риск развития холелитиаза), кожные симптомы (сыпь, зуд). Реже отмечаются жалобы на головокружение, головные боли, общую слабость. Повышение активности трансаминаз, хотя и умеренное и преходящее, требует контроля каждые три месяца в течение первого года приема фенофибрата, затем один раз в год. Лечение должно быть прекращено при превышении уровней АСТ и АЛТ более чем в 3 раза от нормативных значений. Фенофибрат  противопоказан для применения у детей.
 <p align=justify>Со стороны мышечной системы возможно развитие: миальгии, мышечной слабости, судорог мышц. Эти явления, как правило, не тяжелые и носят обратимый характер. Наиболее серьезным осложнением является рабдомиолиз, для которого характерны  интенсивная миальгия, мышечная слабость, в  тяжелых случаях - развитие  почечной недостаточности. Некоторые заболевания, такие как:  почечная недостаточность, гипотиреоз, гипоальбуминемия приводят к повышению концентрации фенофибрата в крови и могут способствовать развитию мышечной патологии. 
<p align=justify>Сопутствующее лечение циклоспорином увеличивает опасность миопатии. Имеются сообщения о влиянии фибратов на функцию почек [35] . В рандомизированном исследовании у 12 больных с протеинурией, терапия фенофибратом сопровождалась увеличением уровня креатинина на 14% (р< 0,01), при этом  клиренс креатинина не изменился [36] .
 <p align=justify>Ценные данные о частоте нежелательных явлений при применении микронизированного фенофибрата в дозе 200 мг в день были получены в Программе мониторинга, проведенной в Германии включающем 9884 пациента. За 12 недель применения фенофибрата нежелательные явления были зарегистрированы у 3,8% пациентов. Самыми частыми были побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (у 2% пациентов), кожи (у 0,7% участников) и общего характера (у 0,5%). К категории серьезных были отнесены 34 побочных явления (10% всех побочных эффектов), три из которых можно было связать с приемом фенофибрата (2 случая желче-каменной болезни и один - желтухи). В другом крупном открытом исследовании (Бельгийское многоцентровое исследование), которое включало 1334 пациента, за 6 месяцев применения микронизированного фенофибрата отмечено 4 серьезных побочных явления, возможно связанные с приемом препарата – 1 эпизод носового кровотечения, 2 случая  острого панкреатита и 1 случай гепатита, которые разрешились после отмены фенофибрата.
<p><b>Клинические исследования с фенофибратом
DAIS</b></p>
<p align=justify>Первое завершенное рандомизированное плацебо контролируемое исследование с применением фенофибрата – это DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) . Оно было организовано ВОЗ с целью определить, может ли коррекция дислипидемии у больных с диабетом 2 типа с помощью фенофибрата повлиять на прогрессирование коронарного атеросклероза [37] . 
<p align=justify>Актуальность коррекции высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с диабетом не вызывает сомнений. Нарушение липидного обмена один из ведущих факторов риска высокой заболеваемости и смертности от связанных с атеросклерозом заболеваний, в том числе и у больных с диабетом. На долю обусловленных атеросклерозом заболеваний приходится 75% всех госпитализаций по поводу осложнений и 80% общей смертности больных сахарным диабетом 2 типа. Более половины больных с вновь выявленным сахарным диабетом имеют ИБС [38] . Таким образом, профилактика сердечно-сосудистых осложнений - основная проблема при диабете. 
<p align=justify>Благоприятный эффект фибрата (гемфиброзила)  на риск коронарных событий (но не на общую смертность) у больных с сахарным диабетом ранее была продемонстрирована в исследовании VA-HIT, в которой снижение риска коронарных событий было одинаковым (- 24%) у больных с сахарным диабетом (n=627, p=0,05) и без него (n=1904, р=0,009).  В другом исследовании - Helsinki Heart Study снижение риска коронарных событий среди  больных с сахарным диабетом (n=135) было выраженным (–68%), но недостоверным из-за малого количества. 
<p align=justify>В исследовании DAIS отбирали больных с сахарным диабетом 2 типа, выявленных в возрасте старше 35 лет, без кетоацидоза в анамнезе, с адекватным контролем гликемии  (гемоглобин А1с <170% верхней границы нормы для данной лаборатории). Критерии сахарного диабета: глюкоза в плазме более 7,8 ммоль/л натощак или 11,0 ммоль/л и более через 2 часа после приема 75 гр. глюкозы внутрь (у больных, не принимающих сахароснижающие препараты) или прием сахароснижающих агентов.
<p align=justify>Исходные уровни липидов у включенных в исследование были близки к характерным для больных с сахарным диабетом: умеренно повышенные уровни триглицеридов (средний уровень 2,42 ммоль/л) и ХС ЛНП (средний уровень 3,43 ммоль/л), отношение общего ХС/ХС ЛВП >4, и невысокий - ХС ЛВП (средний уровень 1.01 ммоль/л).
<p align=justify>В 11 центрах Канады, Финляндии, Франции и Швеции были набраны 418 больных (305 мужчин и 113 женщин) с хотя бы одной видимой при коронароангиографии бляшкой. До включения 67 (32%) больных в группе фенофибрата и 65 (31%) в группе плацебо подвергались хирургическому вмешательству на коронарных артериях, по 100 больных  в группе фенофибрата (48%) и  в группе плацебо (47%) имели ИБС в анамнезе. В начале исследования была проведена коронарная ангиография с целью подтвердить наличие хотя бы одного видимого при коронароангиографии стеноза. Затем больные были рандомизированы и получали микронизированный фенофибрат (200 мг в день) или плацебо в течение по крайней мере 3х лет. При завершения исследования пациентам вновь была проведена коронароангиография для оценки прогрессирования атеросклероза.
<p align=justify>По сравнению с плацебо у получавших фенофибрат уровень ХС ЛВП вырос на 7%, триглицериды снизились на 27%, общий ХС на 10% и ХС ЛНП на 8%. У больных с более выраженной дислипидемией (около трети больных) триглицериды снизились на 39%, ХС ЛНП на 15% и ХС ЛВП увеличился на 6,3%. 
<p align=justify>В группе активного лечения по сравнению с группой плацебо прогрессирование коронарного атеросклероза  было достоверно меньшим (таблица 2). Снижение прогрессирования произошло и у мужчин, и у женщин, у больных с предшествующим коронарным вмешательством, так и без него и сопровождалось недостоверным снижением риска коронарных событий на 23%. Приверженность к лечению (compliance)  составил 95%, переносимость микронизированного фенофибрата была хорошей, не было достоверной разницы между группами плацебо и активного лечения по количеству побочных эффектов.


    <p><b>Таблица 2. Динамика ангиографических конечных точек в исследовании DAIS</b></p>
<table cellspacing=0 border=1 cellpadding=3>
<tr><td>&nbsp;</td><td>	Фенофибрат</td><td>	Плацебо</td><td>	Разница между группами (%)</td><td>	Р</td></tr>
<tr><td>Минимальный диаметр сосуда</td><td>	-0,06</td><td>	-0.10</td><td>	40</td><td>	0,029</td></tr>
<tr><td>% диаметра стеноза</td><td>	2,11</td><td>	3,65</td><td>	42</td><td>	0,020</td></tr>
<tr><td>Минимальный диаметр сегмента</td><td>	-0,06</td><td>	-0,08</td><td>	25</td><td>	0,171</td></tr>
</table>
 
<p align=justify>Значимость результатов этого исследования: DAIS - первое завершенное ангиографическое исследование, специально спланированное для оценки влияния коррекции липидных нарушений на прогрессирование коронарного атеросклероза у больных диабетом. Получено доказательство благоприятного ангиографического эффекта и безопасности длительного (в среднем 3,3 года) применения микронизированного фенофибрата у больных с сахарным диабетом 2 типа. 
<p><b>FIELD</b></p>
<p align=justify>Окончательное заключение об эффективности и соответственно целесообразности применения фенофибрата можно  будет сделать после окончания исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) - международного рандомизированного двойного слепого исследования длительностью 5 лет с применением микронизированного фенофибрата 200 мг/сут, включающем 9 795 пациентов в возрасте от 50 до 75 лет с диабетом 2 типа с высоким риском ИБС. Первичная конечная точка этого исследования - коронарная смертность, вторичные конечные точки включают общую смертность и мозговой инсульт. Длительность исследования – 5 лет. Результаты FIELD ожидаются в 2005 году.
<p><b>Заключение</b></p>
Клинические исследования с применением гемфиброзила, безафибрата и фенофибрата свидетельствуют о безопасности длительного (3-6 лет) применения этих препаратов, способности дериватов фиброевой кислоты при определенных нарушениях липидного обмена оказывать благоприятный клинический эффект (достоверно снизить риск коронарных событий) без увеличения общей смертности и некоронарной смерти, как в первичной, так и во вторичной профилактике ИБС. Исходя из результатов исследования VA-HIT, применение по крайней мере одного из них  обосновано для снижения повышенного риска коронарных событий у больных  ИБС с низким уровнем ХС ЛВП и невысоким уровнем ХС ЛНП. Выраженный эффект фибратов в  отношении снижения триглицеридов делает их препаратом выбора у больных с исходно очень высокими уровнями триглицеридов, которым в противном случае угрожает развитие  панкреатита вплоть до панкреонекроза, но эти состояния не ассоциируются с повышенным риском ИБС. Снижение темпа  прогрессирование коронарного атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа, продемонстрированное в исследовании  DAIS,  обосновывает целесообразность применения микронизированного фенофибрата  у больных сахарным диабетом 2 типа с документированными стенозирующими изменениями в коронарных артериях. Привлекательный механизм действия фибратов на молекулярном уровне пока не нашел клинического воплощения в снижении общей смертности в уже завершившихся исследованиях с применением этих гиполипидемических агентов (снижение общей смертности в VA-HIT на 11% не достигло статистической значимости).


<p><b>Список литературы</b></p>

<ol>

  <li>Balfour J.A., McTavish D, Heel R.C. Fenofibrate: a review of  its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in dyslipidaemia. Drug 1990;40:260-290.

  <li>Adkins JC and Faulds D. Micronised fenofibrate: a review of its pharmacodynamic properties and clinical efficacy in management of dyslipidaemia. Drugs 1997;54:615-633.

  <li>Kornitzer M, Dramaix M, Vandenbroek MD et al. Efficacy and tolerance of 200 mg micronised fenofibrate administered over a six month period in hyperlipidemic patients: an open Belgian multicenter study. Atherosclerosis 1994;110:(suppl):S49-S54.

  <li>Kirchgässler KU, Schmitz H, Bach G. Effectiveness and tolerability of 12-week treatment with micronized fenofibrate 200mg in a drug monitoring programme involving 9884 patients with dyslipidaemia. Clin Drug Invest 1998;15:197-204.

  <li>Перова Н.В. Лечение дислипидемии - профиль антиатерогенного действия микронизированного фенофибрата Липантила 200 М. Москва 2002.

  <li>Нечаев А.С., Карасев А.В., Герасименко Т.И., Грацианский Н.А. Опыт краткосрочного применения микронизированного фенофибрата у больных с гиперлипидемией II типа. Клиническая фармакология и терапия. 1997;3:35-37.

  <li>Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH et al. Low-density lipoprotein subclass pattern and risk of myocardial infarction. JAMA 1988; 260: 1917.

  <li>Vakkilainen J, Makimattila S, Seppala-Lindroos A et al. Endothelial disfunction in men with small LDL particles. Circulation 2000;103:716-721.

  <li>Lamarche B, Lemieux I, Després JP. The small, dense LDL phenotype and the risk of coronary heart disease: epidemiology, patho-physiology and therapeutic aspects. Diabetes Metab. 1999;25:199-211. 

   <li>Chapman MJ, Bruckert E. The atherogenic role of triglycerides and small, dense low density lipoproteins: impact of ciprofibrate therapy. Atherosclerosis 1996;124(Suppl.):S21–8.

  <li>Packard C.J. Overview of fenofibrate. Eur Heart J. 1998;19:A62-A65.

  <li>Feher MD,  Caslake M,  Foxton J et al. Atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with micronised fenofibrate. Diabetes Metab Res Rev. 1999;15(6):395-9.

  <li>Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer JC et al. Fenofibrate lowers serum triglycerides and increases LDL particle diameter in subjects with type 2 diabetes [letter]. Diabetes Care 2002;25(3):627-8. 

  <li>Frost RJ, Otto C, Geiss HC et al. Effects of atorvastatin versus fenofibrate on lipoprotein profiles, low-density lipoprotein subfraction distribution, and hemorheologic parameters in type 2 diabetes mellitus with mixed hyperlipoproteinemia. Am J Cardiol 2001; 87:44-8.

  <li>Crepaldi G, Barbato A, Delaval D et al. Efficacy and safety of micronised fenofibrate and simvastatin  in patients with type IIa or IIb dyslipidaemia. [abstract]. Atherosclerosis 1999;144(Suppl.I):40.

  <li>Athyros VG, Papageorgiou AA, Athyrou VV. et al. Atorvastatin and micronized fenofibrate, alone and in combination, in type-2 diabetes mellitus with combined hyperlipidemia. [abstract]. Atherosclerosis 2002; 3(suppl):70.

  <li>G. Derosa, A. Mugellini, L. Ciccarelli et al. Efficacy of fluvastatin together with fenofibrate  in hypercholesterolemic, type 2 diabetic subjects compared to monotherapy. [abstract]. Atherosclerosis 2002;3(sup):100.

  <li>Farnier M, Dejager S. Effect of combined fluvastatin-fenofibrate therapy compared with fenofibrate monotherapy in severe primary hypercholesterolemia. French Fluvastatin Study Group. Am J Cardiol 2000; 85 (1)53-7.

  <li>Shek A, Ferrill MJ.  Statin-fibrate combination therapy.  Ann Pharmacother  2001;35:908-17.

  <li>Idzior-Walus B, Sieradzski J, Rostworowski w et al. Effects of comicronized fenofibrate on lipid and insulin sensitivity in patients with polymetabolic syndrome X. Eur J Clin Invest 2000;30(10);871-8.

  <li>Yong QW,  Thavintharan S,  Cheng A,  Chew LS. The effect of fenofibrate on insulin sensitivity and plasma lipid  profile in non-diabetic males with low high density  lipoprotein/dyslipidaemic syndrome. Ann Acad Med Singapore 1999;28(6):778-82.

  <li>Elisaf M, Tsimichodimos V, Bairaktari E, Siamopoulos KC. Effect of micronized fenofibrate and losartan combination o n uric acid  metabolism in hypertensive patients with hyperuricemia. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34(1):60-3.

  <li>Montalescot G, Collet JP, Choussat R, Thomas D. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease. Eur Heart J. 1998;19(suppl H):H11–H17.

  <li>Branchi A, Rovellini A. Sommariva D et al. Effect of three fibrate derivates and two HMG-CoA reductase inhibitors on plasma fibrinogen level in patients with primary hypercholesterolemia. Thrombosis and haemostasis 1993;70:241-243.

  <li>de la Serna G, Cadarso C. Fenofibrate decreases plasma fibrinogen, improves lipid profile, and  reduces uricemia. Clin Pharmacol Ther 1999;66(2):166-72.

  <li>Marx, N., Sukhova, G. K., Collins, T. et al. PPARalpha activators inhibit cytokine-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells. Circulation. 1999;99:3125-3131.

  <li>Marx N, Mackman N, Schonbeck U et al. PPARalpha activators inhibit tissue factor expression and activity in human monocytes. Circulation. 2001;103:213-219.

  <li>Staels B, Koenig W, Habib A et al. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by  PPARalpha but not by PPARgamma activators. Nature 1998;393(6687):790-3.

  <li>Madej A, Okopien B, Kowalski J et al. Effects of fenofibrate on plasma cytokine concentrations in patients  with atherosclerosis and hyperlipoproteinemia IIb. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36(6):345-9. 

  <li>Sebestjen M, Keber I, Zegura B et al. Better influence of statin than of fibrate on novel risk factors in combined hyperlipidemia. Eur Heart J.2002;4(Suppl):17.

  <li>Malinow MR, Bostom AG, Krauss RM. Homocysteine, diet, and cardiovascular diseases: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation. 1999;99:178–182.

  <li>Dierkes J, Westphal S, Luley C. Serum homocysteine increases after therapy with fenofibrate or  bezafibrate [letter] Lancet 1999;354(9174):219-20.

  <li>Giral P, Bruckert E, Jacob N et al.  Homocysteine and lipid lowering agents. A comparison between atorvastatin and fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia.  Atherosclerosis 2001;154:421-7.

  <li>Palmer RH. Effects of fibric acid derivatives on biliary lipid composition. Am J Med
1987;83(suppl 5B):37-43.

  <li>Deighan CJ, Caslake MJ, McConnell M et al. Comparative effects of cerivastatin and fenofibrate on the atherogenic lipoprotein phenotype in proteinuric renal disease. J Am Soc Nephrol 2001;12:341-8.

  <li>Deighan CJ, Caslake MJ, McConnell M et al. Comparative effects of cerivastatin and fenofibrate on the atherogenic lipoprotein phenotype in proteinuric renal disease. J Am Soc Nephrol 2001;12:341-8.

  <li>Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. Lancet 2001;357:905-910.

  <li>National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH; 1995.
</ol>

</td></tr>
</table>
</HTML>
�