Комментарии Н.А. Грацианского

Уменьшение риска осложнений атеросклеротических заболеваний сосудов - очевидно эффект класса ингибиторов ангиотензин превращающего фермента. Результаты EUROPA дополнили данные HOPE.

Ability to Reduce Risk of Complications of Atherosclerotic Vascular Diseases is Apparently a Class Effect of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. EUROPA Study Results Supplemented Data of HOPE.

В исследовании HOPE, результаты которого стали известны еще осенью 1999 года, была продемонстрирована способность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рамиприла предупреждать возникновение осложнений (ннфарктов миокарда, инсультов) у больных с атеросклеротическими заболеваниями сосудов и их эквивалентом - сахарным диабетом, не имевших признаков сердечной недостаточности [1] . Включение ИАПФ в комплекс лечебных и профилактических мер у этих больных сопровождалось и достоверным уменьшением общей смертности на 16% (р=0.006). Риск осложнений у больных НОРЕ был довольно высоким (в группе плацебо смертность от всех причин за время наблюдения составила 12.2%, сердечнососудистая смертность - 8.1%, частота инфарктов миокарда - 12.3%). Поэтому оставался открытым вопрос, распространяются ли данные, полученные в НОРЕ с рамиприлом, на другие ИАПФ, и возможно ли положительное действие препаратов этой группы у больных с атеросклеротическими заболеваниями, в частности коронарной болезнью сердца (КБС), с меньшим риском возникновения осложнений. Только что закончилось исследование EUROPA (Европейское исследование по снижению сердечных событий периндоприлом у больных со стабильной коронарной болезнью сердца), отчасти давшее ответы на эти вопросы. В этом исследовании изучалась эффективность добавления препарата из групп ИАПФ (периндоприла) к стандартной терапии больных со стабильной стенокардией. Результаты EUROPA доложены на Конгрессе Европейского кардиологического общества 31 августа 2003 года и уже опубликованы в журнале Ланцет [2] . Ниже приводится перевод резюме этой публикации:

    "Лечение ингибиторами ангиотензин превращающего фермента уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий у больных с дисфункцией левого желудочка и у пациентов с высоким риском таких событий. Мы оценили влияет ли ИАПФ периндоприл на сердечно-сосудистый риск в группах больных стабильной коронарной болезнью сердца (КБС) без явной сердечной недостаточности.

Отбор больных происходил с октября 1997 по июнь 2000 года. За это время зарегистрировано 13655 больных с предшествовавшим инфарктом миокарда (64%), ангиографическими признаками коронарной болезни сердца (61%), перенесших процедуру реваскуляризации миокарда (55%) или имевших только положительных результат теста с физической нагрузкой (5%).

После предварительного вступительного (run in) периода, продолжавшегося 4 недели, во время которого все больные получали периндоприл, 12 218 больных были в случайном порядке [распределены в 2 группы, в одной из которых] (n=6110) назначался периндоприл 8 мг один раз в день, в другой (n=6108) - соответствующее плацебо. Средняя длительность наблюдения 4.2 года. Первичной конечной точкой было [наступление одного из событий] - смерти от сердечно-сосудистого заболевания (сердечно-сосудистой смерти), инфаркта миокарда или остановки сердца [т.е. успешное оживление после прекращения кровобращения].

Результат. Средний возраст больных был 60 лет (стандартное отклонение9), 85% мужчин, 92% принимали ингибиторы тромбоцитов, 62% - бета-блокаторы, 58% - липид-снижающие средства. События, относимые к первичной конечной точке, произошли у 603 (10%) больных, получавших плацебо, и 488 больных (8%) группы периндоприла. Это составляет снижение относительного риска на 20% (95% доверительный интервал 9-29, р=0.0003). Польза (превосходство над плацебо) периндоприла выявлена во всех заранее определенных подгруппах и в отношении всех вторичных конечных точек. Периндоприл хорошо переносился.

Интерпретация. Среди больных стабильной КБС без явной сердечной недостаточности. периндоприл может значительно (значимо) улучшить исходы. Около 50 больных необходимо лечить в течение 4 лет, чтобы предупредить одно основное коронарное событие. Лечение периндоприлом, в дополнение к другим профилактическим лекарствам должно рассматриваться у всех больных КБС."

К этой информации следует добавить, что большинство из включенных больных (около 65%) ранее перенесли инфаркт миокарда, и что очень высокой (около 60%) была доля больных, подвергавшихся в прошлом процедуре реваскуляризации миокарда. Последнее делает контингент больных EUROPA существенно отличным от обычно встречающегося во врачебной практике в России.

Наиболее выраженным по отношению к группе плацебо было уменьшение частоты возникновения инфарктов миокарда (на 22%, р=0.01. Причем это относится к инфарктам, диагностированным согласно новому определению Европейского Общества и Американской Коллегии Кардиологов (ЕОК/АКК) [3] .

В EUROPA первоначально предполагалось оценить действие ИАПФ на события, включавшие смерти от всех причин, и первичной конечной точкой, планировавшейся перед началом включения больных, было возникновение одного из следующих событий: смерти от любой причины (общей смертности), инфаркта миокарда, не закончившегося смертью («нефатального»), нестабильной стенокардии или остановки сердца с успешным оживлением. Однако в январе 2002 года - более чем через 4 года после начала включения больных - была принята новая первичная конечная точка. Среди причин изменения основной конечной точки исследования указывалась измененная диагностика нестабильной стенокардии после 2000 года, когда согласно Рекомендациям ЕОК/АКК состояния с повышенными уровнями маркеров некроза сердечной мышцы, прежде всего тропонинов, стали рассматриваться как инфаркт миокарда. Остается неясным, как было ретроспективно использовано новое определение, появившееся в конце 2002 года, в исследовании, включение в которое началось в 1997 году. Очевидно, в одних учреждениях использовалось измерение уровня сердечных тропонинов, в других нет; там, где диагностика осуществлялась по креатинкиназе, что ближе к "старому" определению, число инфарктов миокарда могло быть существенно меньшим (а нестабильной стенокардии - большим), чем там, где она основывалась на тропонинах.

Различие в частоте возникновения первоначально запланированной конечной точки (смерть от любой причины, или инфаркт миокарда, или нестабильная стенокардия, или оживление после остановки сердца) между группами плацебо и периндоприла оказалось небольшими (14%), но достоверным (р=0.0009). На частоту случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний периндоприл достоверного действия не оказал. В отличие от НОРЕ ИАПФ в EUROPA не повлиял и на риск возникновения инсультов.

В уже появившихся комментариях результатов EUROPA привлекается внимание к наблюдавшемуся в группе периндоприла снижению артериального давления (систолическое АД было на 5 мм рт ст ниже, чем в группе плацебо) [4] . Однако признается, что оно только частично могло объяснить наблюдавшееся снижение риска инфаркта миокарда. Кроме того, в качестве аргумента против практической значимости различий в уровне АД между группами приводится одинаковая частота развивавшихся инсультов. Другим аргументом может быть то, что эффект вмешательства был одинаковым у больных с гипертонией (в EUROPA ее критерием наряду с применением антигипертензивных лекарств было почему-то АД >160/95 мм рт ст) и без нее.

Таким образом, по данным EUROPA уже второй ИАПФ оказался эффективным в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний независимо от уровня АД у людей без явной недостаточности кровообращения. Причем периндоприл (правда в высокой дозе – 8 мг/сут) повлиял и на без того низкий риск у больных со стабильной малосимптомной КБС. У рамиприла и периндоприла есть общие черты, несколько отличающие их от остальных представителей группы ИАПФ - длительность действия, более выраженное сродство к тканевой системе ренин-ангиотензин. Однако явный эффект класса в отношении сердечной недостаточности и гипертонии делает чрезвычайно вероятным, что и антиатеросклеротическое действие является общим свойством всех ИАПФ.

Опыт показал, что гораздо более впечатляющие результаты HOPE не нашли практического применения в России. Отчасти это связано с относительно высокой стоимостью рамиприла. Однако появление генерического препарата Корприл* не изменило ситуации. Последнее свидетельствует о том, что основной причиной было отсутствие по настоящему заинтересованного промоутера. Возможно, гиперактивность Сервье в России приведет к тому, что ИАПФ будут применяться по крайней мере у больных, состояние которых отвечает критериям включения в HOPE.

Расчеты показывают, что для предупреждения одного события в год, входившего в первичную конечную точку EUROPA (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, остановка кровообращения, уступившая оживлению), необходимо ежегодно лечить 221 больного, отвечающего критериям включения в это исследование (данные относятся в периндоприлу в дозе 8 мг/сут) [5] . Столько же таких больных нужно лечить, чтобы предупредить событие, входившее к первичную конечную точку HOPE (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда. инсульт). Для того же, чтобы предупредить одно событие в год у больных, отвечавшим критериям включения в HOPE, нужно ежегодно лечить рамиприлом 117 человек, т.е. почти вдвое меньше.

Литература.
  1. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.
  2. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindipril in Stable coronary Artery dis-ease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (the EUROPA study). Lancet 2003;
  3. Myocardial Infarction Redefined—A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. J Amer Coll Cardiol 2000; 36: 959-1062.
  4. White H.D. Should all patients with coronary disease receive angiotensin-converting-enzyme inhibitors? Lancet 2003; 362: 755-757.
  5. Mann J. Sep. 9, 2003. Available at www.theheart.org. Forum. Topic: EUROPA: contributions.

Подготовлено Н.А.Грацианским
*-Компания Ранбакси, спонсор этого сайта, в 2003 году передала права на продвижение рамиприла (Корприл) другой компании. Так образом, какой либо «конфликт интересов» у автора этого текста отсутствует.