Комментарии Н.А. Грацианского

Добавление клопидогреля к аспирину на срок до 1 года после чрескожных коронарных вмешательств улучшает результаты лечения. Данные испытания CREDO.

Addition of Clopidogrel to Aspirin for 1 Year After Percutaneous Coronary Interventions Improves Outcome of Therapy. Results of CREDO Trial.

Ссылки по теме

Продолжают накапливаться данные, указывающие на целесообразность длительного совместного применения у больных коронарной болезнью сердца (КБС) антитромбоцитарных препаратов с разным механизмом действия - блокатора циклооксигеназы аспирина и антагониста рецепторов к аденозиндифосфату клопидогреля. Недавно такая целесообразность была продемонстрирована в испытании CREDO в отношении больных КБС, подвергаемых чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) [1].

В этом испытании, выполненном в США и Канаде, больные были рандомизированы к приему клопидогреля или плацебо за 3-24 часа до запланированной ЧКВ (ударная доза клопидогреля 300 мг). Все больные перед ЧКВ получали также 325 мг аспирина, а после него - клопидогрель и 325 мг аспирина в течение 28 дней (так как такая тактика уже является общепринятой). Начиная с 29 дня и в течение всего остального исследования (до 1 года) проводилась терапия, к которой больные были рандомизированы перед ЧКВ, т.е. клопидогрель (75 мг/сут) плюс аспирин (n=1053) или плацебо плюс аспирин (n=1063). Аспирин применялся в дозах 81-325 мг/сут. В подавляющем большинстве процедур ЧКВ использованы стенты (по крайней мере один у 89.7% больных группы клопидогреля и 88.3% - группы плацебо), Ингибиторы гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa тромбоцитов во время ЧКВ применены у 47.4% больных группы клопидогреля и у 43.3% - группы плацебо.

Целью CREDO было оценить эффективность (1) длительного применения комбинации аспирин - клопидогрель после ЧКВ, перед которой была использована ударная доза последнего, (2) добавления ударной дозы клопидогреля к аспирину перед ЧКВ, после которой следует стандартное применение клопидогреля в течение 4 недель.

После ангиографии ЧКВ было проведено у 85.6 и 86.2% больных, рандомизированных в группы клопидогреля и плацебо, соответственно. Поэтому анализ эффективности предварительного применения 300 мг клопидогреля был выполнен не по принципу "по намерению лечить", а с учетом только результатов действительно произведенных вмешательств. Первичной конечной точкой (первичным исходом) за 1 год было возникновение одного из следующих событий: смерти, или инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта. Для оценки эффективности ударной дозы клопидогреля перед ЧКВ использовалась суммарная конечная точка, включавшая случаи смерти, ИМ и срочные процедуры реваскуляризации из-за изменений в сосуде, поражение которого было причиной первичной ЧКВ.

Эффективность. Основные результаты CREDO представлена на таблице 1.

Таблица 1. Клинические исходы через 1 год и 28 дней.
Конечные точки Больных с событиями (%) Относительное уменьшение риска в % (95%ДИ или р)
1 год Клопидогрель (n=1053) Плацебо (n=1063)  
ИМ, инсульт, смерть 8.5 11.5 26.9 (3.9-44.4)
ИМ, смерть 7.9 10.4 24.0 (-0.9*-42.7)
Смерть 1.7 2.3 24.6 (-38.9*-59.1)
ИМ 6.7 8.4 20.8 (-8.4*-42.1)
Инсульт 0.9 0.9 10.0 (-21.3*-24.0)
28 дней** Клопидогрель (n=900) Плацебо (n=915)  
Все больные 6.8 8.3 18.5 (-14.2*-41.8)
Ударная доза до ЧКВ
за 3-<6 час (51% больных)
≥6 час (49% больных)
7.9
5.8
7.0
9.4
-13.4 (-83.3*-29.8)
38.6 (1.6-62.9)
ЧКВ без антагонистов ГП IIb/IIIa ** 6.4 6.7 р=0.81
ЧКВ с антагонистами ГП IIb/IIIa ** 7.3 10.3 30 (р=0.12)
Ударная доза до ЧКВ с антагонистами ГП IIb/IIIa за 6 час и более     45.3 (-9.3*-72.7)
Примечание. (ДИ) -доверительный интервал. * - отрицательное значение первой цифры означает, что результат статистически недостоверен. **Только больные, у которых выполнены процедуры ЧКВ, т.е. анализ "по протоколу", а не "по намерению лечить".

Рандомизация к длительному применению клопидогреля ассоциировалась с достоверным снижением относительного риска смерти, или ИМ, или инсульта (р=0.02). Имелись также тенденции к уменьшению риска каждого из этих событий в отдельности, но они не были статистически достоверными. При рассмотрении всех больных, т.е. при анализе по "намерению лечить", через 28 дней снижение риска возникновения первичной конечной точки у больных, получавших перед ЧКВ ударную дозу клопидогреля (на 19.7%) оказалось недостоверным (р=0.21). Однако анализ событий между 29-м днем и 1 годом показал, что в этот промежуток времени снижение риска в группе клопидогреля (на 37.4%) достигло достоверности (р=0.04).

Вопрос о целесообразности применения ударной дозы клопидогреля перед ЧКВ практически остался без окончательного ответа. Анализ данных всех больных, которым действительно была выполнена процедура ЧКВ (т.е. "по протоколу") не выявил преимуществ такой тактики (различие в 18.5 % было недостоверным, р=0.23). В подгруппе больных, принявших 300 мг клопидогреля более, чем за 6 часов, такое преимущество имело место, однако и оно оказалось только на грани статистической достоверности (р=0.051).

Интересны данные об эффектах ударной дозы клопидогреля в случаях с последующим введением антагонистов ГП IIb/IIIa тромбоцитов и без него (табл. 1). У больных, не получавших эти препараты во время ЧКВ, ударная доза клопидогреля никак не повлияла на возникновение учитываемых событий. У больных, у которых введение ГП IIb/IIIa антагонистов осуществлялось, имелась тенденция к уменьшению таких событий при предшествующем ЧКВ приеме 300 мг клопидогреля. Эта тенденция была более выраженной в группе больных, принявших эту дозу за 6 и более часов до ЧКВ.

Кровотечения. Применение клопидогреля не было связано с достоверным увеличением риска кровотечений (табл. 2). Через год у больных, получавших клопидогрель и аспирин, отмечена только тенденция к увеличению крупных кровотечений. Примерно 2/3 этих кровотечений произошли у больных, подвергавшихся операциям коронарного шунтирования (КШ). Разницы в частоте малых кровотечений между группами клопидогреля и плацебо не было. По данным за 28 дней применение ударной дозы клопидогреля перед ЧКВ не сопровождалось значимым увеличением числа крупных кровотечений. Не было случаев смерти от кровотечения или геморрагических инсультов.

Таблица 2. Крупные кровотечения (анализ по "намерению лечить")
Крупные кровотечения Клопидогрель
(n=1,053)
Плацебо*
(n=1,063)
р
1 год
Все 93 (8.8%) 71 (6.7%) 0.07
Вне инвазивных вмешательств 13 (1.2%) 8 (0.8%) 0.28
Связанные с вмешательствами 81 (7.7%) 63 (5.9%) 0.12
КШ 64 55  
Не-КШ 17 8  
28 дней
Крупные кровотечения Клопидогрель перед ЧКВ (n=1,053) Без клопидогреля перед ЧКВ* (n=1,063)  
Все 51 (4.8%) 40 (3.8%) 0.24
Не связанные с процедурой 1 (0.1%) 4 (0.4%) 0.37
Связанные с процедурой 50 (4.7%) 36 (3.4%) 0.12
ЧКВ с антагонистами ГП IIb/IIIa (n=823)** 9 (2.1%) 9 (2.3%) >0.99
ЧКВ без антагонистов ГП IIb/IIIa (n=991)** 11 (2.3%) 7 (1.3%) 0.34
Примечания. * Все больные получали клопидогрель до 28-го дня. **Только больные, у которых выполнены процедуры ЧКВ, т.е. анализ "по протоколу", а не "по намерению лечить".

К Российскому здравоохранению часть результатов CREDO, касающаяся оптимального промежутка времени для приема ударной дозы клопидогреля перед ЧКВ, практически не имеет отношения. Эти сведения актуальны для учреждений США и других благополучных стран, так как там до плановой процедуры не всегда возможно долго (т.е. 6 часов и более) держать больного в клинике. В России такая проблема не существует, предварительное применение клопидогреля можно начать и за несколько дней до плановой ЧКВ. А эффективность подобной тактики продемонстрирована еще в PCI-CURE [2, 3].

То же относится и к другому результату - данным об эффективности сочетания клопидогреля, аспирина и ингибиторов ГП IIb/IIIa. То, что такая комбинация превосходит эффект только аспирина и ГП IIb/IIIa антагонистов имеет большее значение для здравоохранения, в условиях которого выполнялось CREDO. Успех (хотя и недостоверный) ударной дозы клопидогреля у больных, у которых вслед за ней во время ЧКВ применяются ингибиторы ГП IIb/IIIa тромбоцитов, таким образом, не нарушает сложившуюся схему антитромботической терапии, сопутствующей ЧКВ (как правило, стентированию), а только дополняет ее.

Для России важнее то, что, к сожалению, у больных, у которых при ЧКВ не использовались ингибиторы ГП IIb/IIIA, ударная доза клопидогреля не повлияла на частоту основных учитывавшихся событий. Соответственно, не получено обоснования привлекательной экономически замены введения ингибитора ГП IIb/IIIa тромбоцитов четырьмя таблетками клопидогреля. Пока сохраняется надежда, что такая замена, но уже восемью таблетками, все таки окажется возможной. Оправдается ли она, станет известно после окончания испытания ISAR-REACT, в котором больные, получившие перед ЧКВ 600 мг клопидогреля, рандомизируются к применению во время процедуры абциксимаба или плацебо [4].

Таким образом, как уже было отмечено выше, основное значение результатов CREDO заключается в подтверждении целесообразности длительного применения комбинации аспирина и клопидогреля еще на одном контингенте больных КБС.

Литература.
  1. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann III J.T., Fry E.T.A., DeLago A., Wilmer C., Topol E.J., for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411 - 2420.
  2. Mehta S, Yusuf S, Peters R, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.
  3. Грацианский Н.А. К выходу рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ». Кардиология 2002; №1: 1-14.
  4. Berger P.B., Steinhubl S.R.. Clinical implications of Percutaneous Coronary Intervention–Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (PCI-CURE) study: a US perspective. Circulation 2002; 106: 2284-2287.