Комментарии Н.А. Грацианского

Ингибитор(ы) ангиотензин-превращающего фермента и атеросклероз.

Н.А. Грацианский, д.м.н., профессор, руководитель лаборатории клинической кардиологии НИИ ФХМ.

[Ссылка по теме]

По материалам доклада,  представленного на Российском национальном конгрессе кардиологов в рамках сателлитного симпозиума «Современная антиатеросклеротическая терапия: только ли статины?» 11 октября 2002 г (Санкт-Петербург).

В предлагаемом сообщении представлены данные об антиатеросклеротических свойствах ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) вообще и об одном из них в частности в свете рассуждений об "эффектах класса" лекарственных средств, и о правомочности использования суррогатных точек, как основания для длительного применения лекарств.

На схеме показана достаточно сложная схема событий, отражающая взаимодействия между клетками крови и сосудистой стенки. Как видно, ключевые роли играют процессы синтеза оксида азота, обладающего сосудорасширяющей активностью. В противоположность этому механизму, другая, не менее важная составляющая – ренин-ангиотензиновая система, ответственная за сохранение сосудистого тонуса. В норме эти механизмы находятся в состоянии равновесия. Однако, в процессе развития атеросклероза, начинает преобладать ренин-ангиотензиновая система. Так, ангиотензин II (АТ-2) обладает повреждающими эндотелий эффектами. В частности, он расщепляет брадикинин на неактивные продукты, ингибируя тем самым выработку NO.  Кроме того, АТ-2 способствует выработке активного кислорода, вызывая «окислительный стресс», который помимо прочего, нейтрализует уже выработанный NO. Наконец, АТ-2 через рецептор воздействует на фактор NFkB. Последний способствует выработке провоспалительных веществ: молекул адгезии, цитокинов, хемоаттрактантов.


На несколько упрощенной схеме представлены возможные механизмы положительного эффекта ИАПФ на описанные выше взаимодействия при развитии атеросклероза. Ингибируя действие фермента, эти препараты соответственно противостоят двум точкам приложения фермента. С одной стороны это собственно ингибирование выработки АТ-2 со всеми вытекающими последствиями. А с другой -  ингибирование разложения брадикинина который, как уже говорилось, обладает сосудорасширяющей активностью.


Некоторые из возможных путей улучшения (восстановления) функционального состояния эндотелия сосудов

Воздействие АТ-2 на эндотелий считается одним из основных повреждающих эффектов в развитии и прогрессировании атеросклероза. Логично предположить, что ИАПФ должны блокировать этот механизм, проявляя тем самым антиатеросклеротическое действие.
Рисунок отражает современное представление о том, каким образом ИАПФ способны улучшать или, по крайней мере, восстанавливать функциональное состояние эндотелия. За счет увеличения содержания брадикинина происходит нарастание экспрессии генов эндотелиальной NO-синтетазы. С другой стороны уменьшается окислительный стресс. В итоге происходит повышение образования NO и уменьшение его разрушения. Теоретически, L-аргинин, непосредственно участвующий в процессе синтеза NO и антиоксиданты также могут обладать ангтиатерогенным эффектом.
Такими свойствами обладают и статины, но каков их механизм воздействия на эти процессы до сих пор не ясно.
Другие, теоретически эффективные в данной ситуации вмешательства: применение L-аргинина, антагонистов кальциевых каналов или антиоксидантов (включая витамины),- либо еще не достаточно изучены, либо в исследованиях с клиническими конечными точками получен негативный результат.
 

ИАПФ могут препятствовать возникновению и прогрессированию атеросклеротических изменений сосудов благодаря следующим эффектам (теоретически!):

1) антиангиотензиновому – уменьшение окислительного стресса и нормализация функции эндотелия;

2) брадикининовому - нормализация функции эндотелия через увеличение синтеза NO.

Приведенные выше данные основаны на экспериментальных работах. В одной из них, в качестве модели атеросклероза использовались кролики Ватанабе. Для них характерно наличие наследственной гиперхолестеринемии в сочетании с нормальным артериальным давлением. После назначения каптоприла происходило уменьшение площади интимы аорты, занятой атеросклерозоподобными бляшками, уменьшение содержания в бляшках холестерина и клеточных элементов и увеличение внеклеточного матрикса. Как известно, такие изменения должны вести к возрастанию устойчивости бляшки к разрыву.

Похожие эффекты наблюдались и в другом исследовании  на обезьянах, находящихся на диете с повышенным содержанием холестерина. Каптоприл вызывал изменения атеросклеротических бляшек, которые потенциально должны способствовать повышению их стабильности.

Еще в одном исследовании изучались эффекты применения каптоприла и фозиноприла у мини-свиней, находящихся на атерогенной диете в течение 1 года. Как и ожидалось, ИАПФ не влияли на уровни липидов и липопротеинов. Однако, размер атеросклеротических поражений поверхности аорты (точнее процент поражений от общей площади) был значительно меньшим у животных, получавших ИАПФ. По сравнению с контролем у них были менее выражены   степень утолщения интимы и отложения ХС в стенке аорты. Таким образом, с высокой степенью уверенности можно говорить о наличии антиатерогенных свойств у ИАПФ в экспериментальных условиях.

Вот только некоторые свойства нормально функционирующего эндотелия, которые надо сохранять и/или улучшать для предупреждения развития атеросклероза: вазодилататорное, антиагрегаторное, антитромботическое, антипролиферативное, противоадгезивное, противовоспалительное.
Для того чтобы изучать эффекты того или иного вмешательства на функцию органа или системы, используют так называемые «суррогатные» показатели. Они не являются клиническими эффектами, но с их помощью можно проверить теоретические предположения, и на основании полученных данных планировать  многоцентровые клинические исследования.
К таким суррогатным маркерам функции эндотелия относят:

    1.  Реакцию сосудов на стимулы, действие которых зависит от состояния эндотелия:            оценивается диаметр просвета и кровоток в коронарных сосудах, а так же в периферических артериях (чаще - в плечевой). Использование плечевой артерии в качестве модели  стало возможным благодаря нескольким исследованиям, где было доказано наличие однотипного сосудистого ответа на различные стимулы в коронарных и в плечевых артериях.
    2. Факторы фибринолиза и свертывания.
    3. Наличие адгезивных молекул и т.д.
Но существуют и клинические показатели, отражающие состояние эндотелия. Это наличие и выраженность ишемии миокарда.


Исследование BANFF: сравнение действия ингибирования АПФ, антагонизма рецепторов к ангиотензину II и блокады кальциевых каналов на вазодилатацию, вызванную увеличением кровотока, у больных КБС.
Рандомизированное перекрестное исследование.
80 больных КБС с по крайней мере одним стенозом ≥50%.
Рандомизация в 4 группы:
1 – квинаприл, эналаприл, лозартан (n=25);
2 – эналаприл,  квинаприл,  амлодипин    (n=28);
3 –  лозартан,    амлодипин,  квинаприл    (n=13);
4 – амлодипин,   лозартан,    эналаприл     (n=14).

Дозы:
квинаприл – 20 мг,
эналаприл  10 мг,
лозартан 50 мг,
амлодипин 5 мг.
Каждое лекарство - 8 недель с перерывами в 2 нед для вымывания.

Функции эндотелия  –  УЗИ высокого разрешения    плечевой артерии в исходном состоянии, через каждые 8 недель лечения и в конце каждого периода «вымывания».
 

Anderson TJ et al., JACC 2000; 35:60
 Как было сказано выше, одним из способов оценки воздействия лекарственных веществ является оценка реакции сосудистой стенки на различные стимулы. На основании этих данных многим лекарственным веществам приписываются положительные эндотелиальные эффекты. В качестве примера приведены данные BANFF. В этом перекрестном исследовании по сложной схеме изучалось действие препаратов различных групп (квинаприла, лозартана, эналаприла и амлодипина) на вазодилатацию, опосредованную увеличением кровотока. С помощью УЗИ высокого разрешения изучали объем кровотока и изменение диаметра плечевой артерии в ответ на посткомпрессионную гиперемию в исходном состоянии, через каждые 8 недель терапии и в конце каждого периода «отмыва».

Исследование BANFF: абсолютные изменения (в %) вазодилатации плечевой артерии, вызванной увеличением кровотока

В исходном состоянии
– умеренное нарушение вазодилатации плечевой артерии (7.3+ 0.6%).
Anderson TJ et al., JACC 2000; 35:60

В результате самым активным препаратом в отношении вазодилатации, вызванной нарастанием кровотока оказался квинаприл, три других препарата достоверно не влияли на этот процесс.


Исследование TREND - результат.

Mancini GBJ et al, Circulation 1996; 94:258

А здесь приведены результаты исследования TREND с применением квинаприла. На графике приведены изменения реакции сегментов коронарных артерий в ответ на введение ацетилхолина (АЦХ) через 6 месяцев лечения квинаприлом. Напомню, что если введение АЦХ в неповрежденные атеросклерозом коронарные артерии приводит к их дилатации, то наличие атеросклеротических поражений ведет к их парадоксальному сужению. Как видно, терапия квинаприлом с высокой достоверностью вызывает восстановление нормального сосудистого ответа на внутрикоронарное введение АЦХ.



 
 
 

50 больных ≥1 стеноза
>70% при КАГ или АКШ

Ультразвук высокого разрешения.
Стимул – гиперемия. "Слепой" анализ изображений
 

Влияние чая на эндотелий-зависимую дилатацию плечевой артерии у больных КБС
Перекрестное контролированное исследование (чай/вода).
Кратковременный (острый) эффект
– 2 часа после приема чая.

Длительный (хронический) эффект 4 недели.
Duffy SJ et al., Circulation. 2001; 104:151

В ходе исследований выяснилось, что очень многие вмешательства оказывают положительное действие на суррогатную (косвенную) характеристику состояния коронарных артерий – функцию эндотелия плечевой артерии. И как правило для этого находится патогенетическое обоснование.
На слайде приведено серьезно спроектированное перекрестное контролируемое исследование с объективными методами контроля, но с таким «несерьезным» вмешательством, как обычный чай. График отражает влияние на эндотелий зависимую дилатацию плечевой артерии чая по сравнению с водой через 2 часа (острый эффект) и через 4 недели (хронический эффект) применения вмешательства, у больных с доказанной КБС. Как видно, и в острую и в хроническую фазу произошло достоверное увеличение просвета плечевой артерии в группе вмешательства на основании данных ультразвукового исследования высокого разрешения. Причем, анализ данных УЗИ для большей объективности проводился исследователями, не знавшими кодов рандомизации.



 
Влияние виноградного сока на функцию эндотелия у больных коронарной болезнью сердца
15 больных, КБС подтверждена при КАГ. 
Виноградный сок 14 дней 7.7 мл/кг. Оценивалась реакция диаметра плечевой артерии (ультразвук высокого разрешения) на гиперемию.
Stein J.H. et al, Circulation 1999; 100:1050

А вот еще одно исследование, продемонстрировавшее выраженный достоверный эффект употребления... виноградного сока в течение 14 дней на эндотелий зависимую дилатацию плечевой артерии у больных с ангиографически доказанной КБС. Как и в предыдущей работе, для оценки эффекта использовали УЗИ высокого разрешения.



Очень многие вмешательства положительно влияют на суррогатную (косвенную) характеристику состояния коронарных артерий –функцию эндотелия плечевой артерии. Причем  не только лекарства и различные вещества, принимаемые внутрь, воздействуют на функцию эндотелия плечевой артерии. На этот  показатель могут  влиять также некоторые физические факторы. В таблице  представлено исследование, где роль такого фактора играло ежедневное кратковременное пребывание в сауне мужчин с факторами риска КБС.
25 мужчин с факторами риска (1 или более) и 10 мужчин без них. Вмешательство в группе риска:
2 нед 15 минут/сут пребывание в сауне, обогреваемой инфракрасным светом, затем 30 мин лежание под одеялом
Эндотелиальная функция плечевой артерии
                                – ультразвук высокого разрешения.

Результат: у подвергнутых терапии произошло достоверное улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации,  тогда как эндотелий-независимая не изменилась.
Imamura M. et al. Repeated thermal therapy (пребывание в сауне) improves impaired vascular endothelial function in patients with coronary risk factors. J Am Coll Cardiol 2001; 38(4): 1083


 
Влияние эстрогена на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии

Двойное слепое перекрестное исследование 28 женщин в пост менопаузе. Конъюгированные эстрогены (0.625 мг/сут), вит Е (800 МЕ/сут) 
и комбинация по 6 нед. 
Реакция плечевой артерии –ультразвук высокого разрешения
Koh KK et al, Circulation 1999; 100:1851

Эстрогены также способны положительно влиять на эндотелиальную функцию, по крайней мере у женщин в постменопаузе. На графиках представлены эндотелий- зависимая и эндотелий-независимая дилатация плечевой артерии в ответ на посткомпрессионную дилатацию плечевой артерии и на введение нитроглицерина во втором случае. Как видно, добавление антиоксиданта не приводит к существенным изменениям сосудистого ответа.



 
Результаты HERS. Первичные конечные точки (инфаркты миокарда и случаи "коронарной" смерти)
JAMA 1998; 280:605

  А вот результат применения эстрогенов в клинике. В исследовании HERS применялись конъюгированные эстрогены у женщин в постменопаузе. И вот через два года суммарный риск развития инфаркта миокарда и смерти от КБС оказался достоверно выше в группе женщин, получавших лекарство.
Таким образом суррогатные показатели – это не еще показание для применения того или иного вмешательства в клинике, а только повод для проверки теории в клиническом исследовании.
А в практике врачи должны опираться на принципы медицины, основанной на доказанном (в англоязычной литературе используется термин «evidence-based medicine»):

  • Основания для принятия решения о применении метода лечения - результаты рандомизированных контролируемых исследований с твердыми "клиническими" конечными точками.
  • Продолжительность исследований должна быть сопоставима с ожидаемой длительностью вмешательства.
  • Результаты исследований могут быть распространены только на состояния, отвечающие критериям включения в эти исследования


 
Исследование QUIET: квинаприл и ишемические события

1750 больных КБС с нормальными функцией ЛЖ и АД, 
КАГ или/и ангиопластика
Рандомизация:  квинаприл (20 мг/сут) или плацебо. 
Наблюдение: 27+0.3 месяца  (конец набора – декабрь 1992 г.)

Конечная точка - ишемическое событие (сердечная смерть, оживление после остановки сердца, несмертельный ИМ, АКШ, ЧКВ или  госпитализация из-за стенокардии).
Pitt B. Am J Cardiol 2001 87(May): 1058

  Существует несколько исследований с клиническими конечными точками, где изучалось антиатеросклеротическое действие иАПФ. Результаты одного из них представлены на рисунке. В исследование QUIET включались пациенты с подтвержденным коронарным атеросклерозом и нормальной функцией ЛЖ без артериальной гипертензии. Набор больных был закончен в декабре 1992 г, а наблюдение длилось 27 месяцев. Характерно, что первые результаты опубликовали только в 1999 г. Наиболее вероятная причина такой задержки – это отсутствие какого-либо существенного клинического эффекта исследуемого препарата даже на достаточно «мягкую» комбинированную конечную точку.



 
Исследование QUIET: квинаприл и ишемические события

1750 больных КБС с нормальными функцией ЛЖ и АД, 
КАГ или/и ангиопластика.
Рандомизация – квинаприл (20 мг/сут) или плацебо. 
Наблюдение: 3 г (конец набора – декабрь 1992
                        – "сердечные" конечные точки
Подгруппа с повторной ангиографией (квинаприл –234, плацебо – 243)
Cashin-Hemphill L et al.,  Am J Cardiol 1999 83:43-7

  Более того, даже суррогатная конечная точка - прогрессирование коронарного атеросклероза и появление новых стенозов, выявленное при  повторных ангиографиях, не отличалась в сравниваемых группах.
Наконец, в 2001 году было закончено исследование «EUROPA» с применением периндоприла у пациентов со стабильной КБС без признаков недостаточности кровообращения. Но его результаты не опубликованы до сих пор…



 
Крупные клинические исследования ИАПФ


ИАПФ Сердечная недостаточность – Дисфункция ЛЖ Инфаркт миокарда - КБС Гипертония Диабет типа 2
Каптоприл
SAVE
SAVE ISIS-4
CAPPP
0
Эналаприл
SOLVD CONSENSUS
SOLVD
0
ABCD
Фозиноприл
0
0
0
FACET
Лизиноприл
ATLAS
GISSI-3
0
0
Периндоприл
0
0
PROGRESS
0
Квинаприл
0
0
0
0
Рамиприл
AIRE
AIRE HOPE
HOPE
HOPE
Трандолаприл
TRACE
TRACE
-
-

 

Пора раскрыть причину, по которой в названии доклада "ингибиторы" исправлены на "ингибитор". Дело в том, что на сегодняшний день существует только один ИАПФ, для которого существуют убедительные доказательства его клинического антиатеросклеротического эффекта у больных без обострения КБС и без признаков недостаточности кровообращения, но с наличием факторов риска. Этот препарат – рамиприл, а исследование в котором он изучался – «HOPE». Это единственное, но очень большое и весомое исследование такого рода и с такими результатами. Но как ни странно, есть авторы, пытающиеся экстраполировать его результаты на весь класс ИАПФ. На примере квинаприла (в уже описанном выше исследовании QUIET), можно говорить о недопустимости такого подхода.


В исследование HOPE (оценка предупреждения исходов заболеваний сердца) включались мужчины и женщины 55 лет и старше с коронарной болезнью сердца, признаками заболевания периферических сосудов или диабетом (с одним и более факторами риска: гипертонией, повышенный ОХС, низким ХС ЛНП, курение сигарет, микроальбуминурией), и без:

  • признаков сердечной недостаточности или снижения фракции выброса ЛЖ
  • инфаркта миокарда, перенесенного в ближайшие 4 недели
    • и не принимающие ингибиторы АПФ.
Было рандомизировано 9297 больных: к приему рамиприла -4645, а плацебо – 4652.
Наблюдение длилось в среднем 5 лет (от 4 до 6 лет).
Представленные критерии были продиктованы задачей исключить возможные положительные влияния от уже известных свойств рамиприла, в частности при сердечной недостаточности и при обострении КБС.
 
HOPE - Влияние рамиприла на СС смерти, ИМ и инсульты

9297 больных (КБС, инсульт, ПА или диабет + 1 фактор риска без НК), >55 лет. Рамиприл (10 мг/сут) или плацебо, наблюдение 4-6, среднее 5 лет. 
Аспирин76%, гиполипидемические 28,5%, бета-блокаторы 39,5%
Accessed at www.nejm.org

Основной результат исследования представлен на графике. Через 5 лет относительное снижение комбинированной конечной точки в группе рамиприла составило 22% группы плацебо, а абсолютное снижение на 6.3%.


Результаты HOPE: Анализ подгрупп
Accessed at www.nejm.org

Большое количество пациентов, включенных в исследование, позволило исследователям выделить много подгрупп, объединенных по заболеваниям или демографическим признакам. В подавляющем  большинстве случаев прослеживался достоверный положительный эффект рамиприла (см. график отношения рисков). И лишь в некоторых подгруппах не удалось получить статистически значимый эффект, и то лишь из-за малого числа наблюдений.


За счет чего был получен такой эффект? Этот вопрос был поставлен перед исследованием SECURE, составлявшим часть проекта HOPE. В нем изучалось влияние рамиприла на толщину интимы и медии сонных артерий у больных "высокого" риска) по данным УЗИ сонных артерий (В-режим).
 
Критерии включения:
  • Возраст 55 лет и более.
  • Заболевание сосудов или диабет + 1 и более факторов риска,
  • Отсутствие признаков сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка.
  • Адекватное ультразвуковое изображение сонных артерий.
Группы:
  • Рамиприл 2.5 мг/сут, n=244
  • Рамиприл 10 мг/сут, n=244
  • Плацебо n=244
Метод. УЗИ – ближняя и дальняя стенки внутренней, общей и бифуркации сонных артерий справа и слева (всего 12 сегментов)

 
SECURE. Влияние рамиприла на изменения толщины интимы-медии сонных артерий у больных "высокого" риска. Результат.
Средняя длительность наблюдения 4,5 года

Lonn EM et al, Circulation 2001; 103: 919

Несмотря на наличие достоверного уменьшения скорости прогрессирования атеросклероза (скорости утолщения интимы), величина эта очень мала, чтобы считать ее основной причиной клинического эффекта рамиприла. Скорость замедлялась на несколько сотых долей миллиметра за 4 года наблюдения. И это при том, что применяемая дозировка была достаточно высокой - 10 мг в день.
К сожалению, очень часто при изучении новых лекарств обнадеживающие экспериментальные данные оказываются противоположны клиническим. Так например, в исследовании MIDAS применение исрадипина приводило к значимому уменьшению описываемого показателя по сравнению  с исходным уровнем. Тем не менее, отмечено недостоверное увеличение числа конечных точек, включая смерть, инфаркт, инсульт и др., а так же достоверное увеличение числа приступов стенокардии.


HOPE применение рамиприла и возникновение инсультов

Bosch J et al,  BMJ 2002;324:1–5

Тем не менее, не исключено, что снижение числа инсультов на 32%, представленное на этом графике - это следствие такого замедления прогрессирования атеросклероза.


PROGRESS. Результаты
Периндоприл ± диуретик у перенесших нарушение мозгового кровообращения
PROGRESS Collaborative Group Lancet 2001; 358: 1033

А вот результат исследования с клиническими конечными точками, в котором изучалось антиатеросклеротическое действие еще одного ИАПФ – периндоприла. На стандартном графике отношения рисков имеет место достоверное снижение риска в пользу периндоприла как в отдельных подгруппах пациентов, так и во всей выборке. Но обратите внимание – периндоприл давался в этом исследовании большой части больных вместе с индапамидом. И нельзя исключить влияние этого диуретика на полученный результат. Более того, после анализа эффекта  периндоприла в подгруппе без индапамида оказалось, что этот ингибитор достоверно не повлиял на конечные точки.



В качестве резюме представленных данных можно привести слова Курта Фурберга,
одного из крупнейших клинических фармакологов нашего времени. Чтобы оценить его вклад в кардиологию, можно упомянуть организацию таких исследований, как MrFIT, BHAT, ACAPS, SHEP, MIDAS, PLAC-1, PLAC-2, HERS, PREVENT, мета-анализы эффектов антагонистов кальция, ALLHAT, Cardiovascular Health Study, проекте РРР и многих других.
 

"Лекарства, действие которых не изучалось в исследованиях с такими конечными точками, как смерть или возникновение осложнений заболевания, должны рассматриваться как "недоказанные" лекарства – (лекарства, положительное действие которых не доказано).

Практика медицины должна быть основана на фактах; решение прописывать определенное средство в конкретной дозе должно основываться на опыте (результатах) клинических исследований.

Результаты HOPE с его уникальными характеристиками включенных больных не должны распространяться на ингибиторы АПФ, действие которых на смертность или осложнения заболевания не известно (не изучено)."

Curt D. Furberg: "Class effects and evidence-based medicine". Clin Cardiol 2000; 23 (Suppl IV), IV-15

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Важное место в профилактике осложнений атеросклеротических заболеваний сосудов может быть, очевидно, отведено ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента. Однако пока (октябрь 2002 г.) такое профилактическое действие продемонстрировано и может считаться доказанным только у рамиприла.