Новости кардиологии

Безопасность агрессивного применения статинов:
Поиски оптимального подхода.

Подготовлено  Н.А. Ваулиным.

Несмотря на большое число исследований со статинами, опубликованных за последние 10 лет, и их широкое распространение в клинической практике, тем не менее остаются еще вопросы по безопасности этих препаратов. Правда, в настоящее время акценты несколько сместились. После публикаций испытаний, где сравнивали стандартные "средние" дозы статинов с высокими, и где получены данные об оправданности такого подхода, основным вопросом стал баланс между повышением эффективности и риском неблагоприятных побочных явлений высоких доз статинов в реальной клинической практике, а не среди рафинированных групп больных из клинических испытаний. Только за последние полгода в основных медицинских журналах были опубликованы три статьи по этой теме. Переводы резюме первых двух приведены ниже, третья будет помещена в ближайшее время [3].

Безопасность агрессивного воздействия на липиды. (обзорная статья)
MH Davidson, JG Robinson. [1]

Данные последних клинических исследований, где сравнивались эффекты высоких доз статинов в сравнении со стандартными, поддерживают рекомендации о необходимости снижения ХС ЛНП ниже 2.6 ммоль/л у пациентов с высоким риском. Кроме того, эти испытания выявили, что значительной доле пациентов для достижения целевых уровней требуется именно высокие дозы статинов. Среди всех пациентов, получавших высокие дозы статинов отмечена достаточно низкая частота серьезных осложнений со стороны мышц (<0.6%) и функции печени (<1.3%). В ходе длительной терапии 80 мг аторвастатина в контролируемых испытаниях чаще встречалось стойкое повышение печеночных трансаминаз, однако случаи миопатии и рабдомиолиза встречались так же редко, как и на меньших дозах этого препарата. При применении симвастатина в дозе 80 мг, встречаемость миопатий и рабдомиолиза в абсолютных цифрах была так же невысока в абсолютном выражении, тем не менее, в 4 раза чаще, чем на фоне более низких доз препарата. Не надо забывать, что столь низкий уровень побочных эффектов может быть достигнут только при тщательном отборе пациентов, какой имел место в указанных клинических испытаниях.

В реальной практике высокие дозы статинов зачастую в комбинации с другими гиполипидемиечскими препаратами могут потребоваться у пациентов с очень высоким риском сосудистых осложнений для достижения целевого уровня ХСЛНП ниже 1.8 ммоль/л. В то время как комбинация средних доз статинов с эзетемибом, секвестрантами желчных кислот, никотиновой кислотой, фенофибратом достаточно безопасна, длительная терапия указанными препаратами в сочетании с высокими дозами статинов статинов требует дальнейшего изучения. Для того, чтобы оптимизировать терапию в таких случаях, клиницист должен рассматривать дополнительные характеристики пациентов, которые способны перевесить баланс эффективности и безопасности лечения. К факторам риска токсического воздействия статинов относятся относятся пожилой возраст, женский пол, низкий индекс массы тела и сниженный уровень клубочковой фильтрации почек.

Метаанализ побочных эффектов терапии статинами в высоких дозах.
M. Silva с соавторами.[2]

Основание: Рандомизированные клинические исследования с применением высоких доз статинов продемонстрировали большую эффективность по предотвращению сердечно-сосудистых событий по сравнению с обычными дозами статинов у пациентов с острым коронарным синдромом и со стабильным течением КБС. Однако, вероятное нарастание риска побочных эффектов в связи с увеличением дозы статинов не оценивалась.

Предлагаемый метаанализ был проведен с целью оценки увеличения  рисков побочных эффектов по мере увеличения дозы статинов относительно пациентов принимавших средние дозы статинов.
Методика
: Проведен поиск по медицинским базам данных: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Register с 1995 по 2006 годы. Были отобраны проспективные контолируемые клинические испытания, в которых оценивали применение высоких и умеренных доз статинов для снижения риска сердечно-сосудистых событий. Основными конечными точками по безопасности были: превышение уровня КФК  верхней границы нормы в 10 раз, а  АЛТ или АСТ - в 3 раза; рабдомиолиз; нежелательные события, потребовавшие отмены препарата, а так же любые явления, связанные с приемом исследуемого препарата. Учитывались следующие конечные точки эффективности: общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, нефатальные инфаркты миокарда и инсульты. В ходе анализа данных сравнивали влияние высокой и умеренной дозы статина на побочные явления и на клинические конечные точки. Сравнивали следующие показатели: абсолютный риск; число больных, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить одну конечную точку (Number Need to Treat), и число леченных больных, на которых приходится одно нежелательное явление (Number Need to Harm).
Результаты
: В общей сложности в метаанализ включено 27548 пациентов с ОКС или стабильным течением КБС из 4-х клинических испытаний. Среднее время лечения составило 3.8 лет, что дало возможность проанализировать в общей сложности 108049 пациентов-лет наблюдения. Применение высоких доз аторвастатина и симвастатина (по 80 мг в день) сопровождалось  значительным повышением риска любого побочного эффекта (отношение рисков (ОР)=1.44 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1.33-1.55; р<0.001) и увеличением числа неблагоприятных явлений, потребовавших отмены препарата (ОР=1.28 при 95%ДИ=1.18-1.39; р<0.001). Высокодозовая интенсивная терапия была связана с более частым повышением печеночных ферментов (ОР=4.48 при 95%ДИ=3.27-6.16; р<0.001) и повышением КФК (ОР=9.97 при 95%ДИ=1.28-77.92; р<0.028). С другой стороны,  в данном метаанализе была подтверждена клиническая эффективность  интенсивной терапии статинами по снижению риска сосудистой смерти  (ОР=0.86 при 95%ДИ=0.75-0.99; р<0.031), инфаркта миокарда (ОР=0.84 при 95%ДИ=0.76-0.93; р<0.001)  и  инсульта (ОР=0.82 при 95%ДИ=0.72-0.94; р<0.004). 
Заключение
: Несмотря на то, что интенсивная терапия статинами дополнительно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, такой подход одновременно связан с нарастанием  числа побочных эффектов. Поэтому, у большинства пациентов с умеренным риском  представляется целесообразным   применение средних доз статинов в качестве профилактики сосудистых осложнений. Высокие дозы статинов предлагается оставить только для людей с очень высоким риском.

Литература.

  1. MH Davidson, JG Robinson. Safety of Aggressive Lipid Management.  J Am Coll Cardiol 2007;49:1753–62 
  2. M Silva, ML Matthews, C Jarvis, NM Nolan, P Belliveau, M Malloy, P Gandhi. Meta-Analysis of Drug-Induced Adverse Events Associated with Intensive-Dose Statin Therapy  Clinical Therapeutics, 2007;29:253-260
  3. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. The Lancet Early Online Publication, 7 June 2007 (DOI:10.1016/S0140-6736(07)60716-8)



Дата обновления: 13/06/07