Образовательная статья

Применение низкомолекулярных гепаринов в кардиологии

И.С. Явелов.

Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗ РФ
Интернет-версия статьи опубликованной в журнале "Фарматека" 2002, №7/8, стр. 60-73

СОДЕРЖАНИЕ

Сопоставление эффективности и безопасности НФГ и НМГ

НМГ и современное антитромботическое лечение ОКС без подъемов сегмента ST

Низкомолекулярные гепарины при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST

НМГ и механическая реканализация коронарной артерии (ангиопластика, стентирование)

Применение НМГ при реваскуляризации миокарда

Заключение

Показания к использованию гепарина возникают при необходимости подавить активно идущие процессы тромбообразования в артериальном и венозном русле, в полостях сердца, а также предупредить возникновение тромботических осложнений. В кардиологии это прежде всего ранее лечение обострений ИБС, связанных с возникновением в коронарной артерии дефекта атеросклеротической бляшки, запускающего процессы тромбообразования, чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ангиопластика, стентирование), мерцательная аритмия, а также предупреждение и лечение тромбоза вен нижних конечностей и ТЭЛА. Широко распространенный нефракционированный гепарин (НФГ) не свободен от недостатков. Так, от плохо всасывается из подкожной клетчатки и имеет короткий период полувыведения. Поэтому для поддержания стабильной концентрации препарата в крови необходимо проведение постоянной в/в инфузии. Кроме того, НФГ связывается с белками плазмы крови (включая белки острой фазы), эндотелиальнами клетками и макрофагами, что делает ответ на введение выбранной дозы препарата труднопредсказуемым. В дополнение к этому антитромботическая активность различных партий препарата может существенно различаться. Так что при применении лечебных доз НФГ нельзя обойтись без лабораторного контроля. В настоящее время для этого рекомендуют использовать определение активированного частичного тромбопластинового времени [АЧТВ] (определение времени свертывания крови, привлекательное простотой методики, не информативно) [1-3].

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получаются в результате химической или ферментативной деполимеризации НФГ и, соответственно, состоят из смеси полисахаридных остатков более низкого молекулярного веса. В отличие от НФГ, НМГ в большей степени инактивируют Xа фактор свертывания крови, т.е. активнее блокируют каскад коагуляции на более раннем этапе. Соответственно, по сравнению с НФГ НМГ лучше предупреждают образование новых молекул тромбина, чем противодействуют активности уже образовавшегося тромбина. Кроме того, НМГ в бoльшей степени, чем НФГ, угнетают высвобождение фактора фон Виллебранда и противодействует его проагрегантной активности. Кроме того, они в бoльшей степени способствует высвобождению ингибитора пути тканевого фактора, обладающего антикоагулянтными свойствами. НМГ хорошо всасываются при п/к введении и имеют достаточно длительный период полувыведения, что позволяет вводить их п/к 1-2 раза в сут. Кроме того, они в меньшей степени связываются в белками крови и клетками, и в отличие от НФГ в меньшей степени инактивирующся тромбоцитарным фактором 4, выделяющимся при агрегации тромбоцитов. Соответственно, антикоагулянтный эффект НМГ более предсказуем и в настоящее время полагают, что в абсолютном большинстве случаев лабораторного контроля при их использовании не требуется и дозу препаратов можно подобрать, ориентируясь на вес больного [1]. Исключением является наличие почечной недостаточности, при которой антикоагулянтная активность НМГ может быть выше, чем ожидалось, и для исключения передозировки иногда необходимо уменьшить дозу препарата в зависимости от достигнутого уровня анти-Xа активности в крови [1,4]. Если этот показатель контролировать невозможно, при нарушенной функции почек (уровне креатинина >2 мг/дл) целесообразно предпочесть НФГ, для которого есть простой и дешевый способ контроля [5]. Другим возможным показанием для подбора дозы НМГ по уровню анти-Xа активности в крови является выраженное ожирение. Таким образом, наряду с бoльшим влиянием на ранние этапы свертывания крови, неоспоримым преимуществом НМГ перед НФГ является удобство использования.

Препараты НМГ получают с помощью различных химических процессов, они состоят из полисахаридных остатков различного молекулярного веса (и, соответственно, имеют различный средний молекулярный вес), соотношение активности против фактора свертывания Xа к активности против фактора свертывания IIа (тромбина) у них не совпадает. Есть все основания полагать, что существует также много других отличий в биологической активности различных препаратов НМГ. Поэтому в настоящее время существуют серьезные сомнения в наличии у НМГ эффекта класса и препараты НМГ предлагают рассматривать как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные вещества [6]. Соответственно, на практике надо ориентироваться на клинические исследования, выполненные по данному показанию с каждым отдельным препаратом НМГ. Кроме того, следует использовать дозы НМГ, эффективность и безопасность которых проверена в соотвествующих клинических исследованиях, а механический пересчет доз различных НМГ только на основании их анти-Xа активности недопустим.

Всем больным ИБС, не имеющим противопоказаний, показано неопределенно долгое (пожизненное) лечение ацетилсалициловой кислотой (аспирином). Соотвестсвенно, в абсолютном большинстве случаев при ИБС гепарин является добавлением к стандартному использованию аспирина [7].

Низкомолекулярные гепарины при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъемов сегмента ST.

При данной форме обострения ИБС симптомы обострения заболевания не сопровождаются возникновением стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. При этом предполагают, что коронарная артерия надолго тромбом не перекрывается. Соответственно, основной целью лечения является максимально быстрое, полное и стойкое подавление активно идущих процессов тромбообразования, предупреждение формирования окклюзирующего тромба.

Применение НМГ у этих больных наиболее хорошо изучено. Доказано, что добавление гепарина к антитромбоцитарному агенту (аспирину) в первые 48-72 ч после острого коронарного события приводит к дополнительному снижению суммы случаев смерти и ИМ уже в первую неделю после начала лечения. При этом надежное доказательство целесообразности добавления гепарина к аспирину в раннем (остром) лечении ОКС без подъемов ST получено именно с использованием НМГ в исследовании FRISC I (1506 больных) [8]. В нем сочетание аспирина с дальтепарином, вводимым п/к в дозе 120 анти-Ха ЕД/кг в течение 5-7 сут привело к достоверному уменьшению риска суммы случаев смерти и (ре)ИМ на 63%. Цена за увеличение эффективности лечения оказалась приемлемой – частота крупных кровотечений (включая внутричерепные) не увеличилась, хотя мелкие (незначительные) кровотечения (в основном подкожные гематомы в местах инъекций) при использовании сочетания аспирина с дальтепарином встречались намного чаще, чем при изолированном применении аспирина (8,2% против 0,3% в первые 6 сут). Однако в последующие 5 нед, несмотря на продолжение введения низкой дозы дальтепарина (7500 анти-Ха ЕД п/к 1 раз в сут), первоначальный положительный эффект лечения уменьшился (частично из-за увеличения чаcтоты неблагоприятных исходов вскоре после прекращения введения высокой дозы дальтепарина – “феномена отмены”), а через 5 мес утратился. Анализ результатов у части пациентов с известным уровнем сердечного тропонина Т, включенных в исследование FRISC I (971 человек), показал, что преимущество более активного антитромботического лечения ограничивалось больными с исходно повышенным уровнем этого высоко чувствительного и специфичного маркера некроза миокарда (<0,1 мкг/л) [9].

Сопоставление эффективности и безопасности НФГ и НМГ в добавление к аспирину при раннем (остром) лечении ОКС без подъемов ST проведено в 4-х исследованиях III фазы с клиническими конечными точками (ESSENCE и TIMI 11B с эноксапарином, FRAX.I.S с надропарином и FRIC с дальтепароном) [10-13]. Они были спланированы, чтобы оценить влияние лечения только на сумму случаем смерти, (ре)ИМ и возобновления тяжелой стенокардии, и ни одно из них не было достаточно крупным, чтобы надежно оценить влияние вмешательства на смертность, частоту (ре)ИМ или сочетание этих неблагоприятных исходов.

В исследование ЕSSENCE [10] включено 3171 больных в первые 24 ч после затяжного приступа стенокардии покоя, возникшего без явной провокации. Лечение эноксапарином (п/к 1 мг (100 анти-Ха ЕД)/кг каждые 12 ч) сравнивалось с в/в инфузией НФГ в дозе, обеспечивающей удлинение АЧТВ в 1,5-2,5 раза от нормальных значений (до 55-85 сек). Лечение продолжалось от 2 до 8 сут и в этих рамках его длительность определялась лечащим врачом. Длительность введения сравниваемых препататов была одинаковой, медиана составляла 2,6 сут. Преимущество эноксапарина перед НФГ (снижение риска суммы случаев смерти, (ре)ИМ и возобновления тяженой стенокардии на 16,2%) было заметным уже через 48 ч после начала лечения. Однако поскольку различие между группами было не очень большим, для подтверждения его статистической значимости необходимо накопление довольно большого количества конечных точек. Это произошло через через 2 нед после начала лечения, когда преимущество эноксапарина перед НФГ (точно такое же, как и в первые 48 ч), стало достоверным. Оно сохранялось почти неизменным и через 1 мес. При этом хотя каждый из неблагоприятных исходов, входящих в состав комбинированной конечной точки, встречался реже у получавших эноксапарин, количество этих событий, взятых по отдельности, было слишком мало для получения статистически надежного результата и достоверное снижение было отмечено только для наиболее частого неблагоприятного исхода – случаев возобновления тяжелой стенокардии (в т.ч. потребовавшей чрескожной реваскуляризации миокарда [ЧРМ]). При более длительном наблюдении оказалось, что преимущество эноксапарина перед в/в инфузией НФГ, достигнутое в первые несколько суток лечения ОКС без подъемов ST, не утрачивается на протяжении последующего 1 года [14]. Отмечено также, что возобновление ишемии миокарда (как проявление “феномена отмены”) вскоре после прекращения лечения гепарином, оцененное при длительном мониторировании ЭКГ, при использовании эноксапарина происходило реже, чем у получавших НФГ [15]. При полностью неинвазивном лечении ОКС без подъемов ST отсутствие клинически выраженного феномена отмены было продемонстрировано в многоцентровом несравнительном исследовании переносимости эноксапарина, выполненном на 284 больных в России, в котором отбор пациентов, способ введения эноксапарина и оценка конечных точек были аналогичными критериям исследования ESSENCE [16].

В исследовании TIMI 11B (n=3910) [11] также включались больные в первые 24 ч после затяжного приступа стенокардии покоя, возникшего без явной провокации. При этом большинство (81%) имели также ишемические изменения на ЭКГ и/или повышенные уровни маркеров некроза миокарда в крови. В качестве конечной точки рассматривалась сумма случаев смерти, (ре)ИМ и неотложной реваскуляризации миокарда, выполненной в связи с возобновлением стенокардии. Эноксапарин вводился в/в болюсом 30 мг (3000 анти-Ха ЕД), затем п/к 1 мг (100 анти-Ха ЕД)/кг каждые 12 ч, НФГ – в виде в/в инфузии НФГ в дозе, обеспечивающей удлинение АЧТВ в 1,5-2,5 раза от нормальных значений. Лечение продолжалось от 3 до 8 сут и в этих рамках его длительность определялась лечащим врачом. Медиана длительности введения эноксапарина составила 4,6 сут, НФГ – 3 сут. Несмотря на отличия в критериях включения (способствовавшие отбору больных более высокого риска) и в выбранных конечных точках, результат исследования TIMI 11B оказался аналогичен исследованию ESSENCE – снижение риска суммы неблагоприятных исходов у получавших эноксапарин составило около 15% и сохранялось как минимум до 43-х сут после начала лечения. При этом достоверное преимущество эноксапарина было отмечено уже через 48 ч после начала лечения и в эти сроки было максимальным за все время наблюдения (уменьшение риска на 23,8%, p=0,03). Таким образом, хотя нельзя исключить, что бoльшая длительность введения эноксапарина могла в какой-то степени повлиять на результаты отдаленного сравнения групп больных в данном исследовании, ранее появление преимущества эноксапарина перед в/в инфузией НФГ в сроки, когда все больные еще получают активное лечение, сомнений не вызывает. Также, как и в исследовании ESSENCE, каждый их неблагоприятных исходов, входящих в состав комбинированной конечной точки, встречался реже у получавших эноксапарин, однако количество этих событий, взятых по отдельности, было слишком мало для получения статистически надежного результата. При последующем (ретроспективном) анализе было показано, что исследовании TIMI 11B преимущество эноксапарина перед НФГ отмечалось как при раннем выполнении ЧРМ (после периода первоначального лечения эноксапарином), так и при медикаментозном лечении заболевания (когда ЧРМ или коронарное шунтирование не выполнялись) [17]. Оно сохранялось и при оптимальном уровне антикоагуляции (терапевтических значениях АЧТВ) у получавших НФГ [18].

Поскольку исследования ESSENCE и TIMI 11B были во многом схожими (по характеристикам включенных больных, особенностям выполнения и полученным результатам) [19], их данные были объединены [20]. При этом общее число пациентов увеличилось до 7081 человек, что позволило не только подтвердить преимущество эноксапарина перед в/в инфузией НФГ по влиянию на сумму трех неблагоприятных исходов (снижение риска суммы случаев смерти, (ре)ИМ и неотложной реваскуляризации миокарда примерно на 20%), возникшее в первые 48 ч после начала лечения и сохранявшееся не менее 1 года, но и преимущество эноксапарина перед в/в инфузией НФГ по влиянию на сумму случаев смерти и (ре)ИМ (снижение риска этих событий также примерно на 20% отмечено через 48 ч после начала лечения, стало достоверным, начиная с 8-х сут, сохранялось на 14-е и 43-и сут и было заметно через 1 год) [21]. При этом частота каждого из учитываемых событий в отдельности в каждый период времени у получавших эноксапарин была несколько ниже. Иначе говоря, достоверное преимущество эноксапарина не было связано с положительным влиянием только на какой-нибудь один из неблагоприятных исходов, а явилось следствием суммирования однонаправленного положительного влияния на каждую их компонент комбинированной конечной точки, что является дополнительным свидетельством надежности полученного результата. Несмотря на все недостатки, присущие мета-анализам, в настоящее время это единственные статистически обоснованные данные по сравнению влияния НМГ и в/в инфузии НФГ на сумму случаев смерти и (ре)ИМ в раннем (остром) лечении ОКС без подъемов ST. В объединенной группе больных исследований ESSENCE и TIMI 11В было подтверждено, что преимущество эноксапарина перед НФГ по влиянию на сумму случаев смерти и (ре)ИМ сохранялось как при выполнении ЧРМ, так и при медикаментозном лечении заболевания во время госпитализации [22].

В дальнейшем, основываясь на результатах исследования TIMI 11B, были выделены 7 независимых факторов риска (предикторов) суммы случаев смерти, (ре)ИМ и неотложной реваскуляризации миокарда в течение 43 сут [23]. Они включали возраст 65 лет и старше, наличие 3-х и более факторов риска ИБС, выявленный ранее гемодинамически значимый стеноз в коронарных артериях, смещения сегмента ST на 0,5 мм и более при поступлении, 2 и более ишемических события в предшествующие 24 ч, использование аспирина в предшествующие 7 сут, повышенный уровень маркеров некроза миокарда в крови. Их прогностическая ценность была подтверждена как на больных, включенных в исследование ESSENCE, так и после объединения результатов исследований ESSENCE и TIMI 11В. В последнем случае оказалось, что с увеличением числа факторов риска возрастает не только вероятность неблагоприятных исходов заболевания, но и степень преимущества эноксапарина перед в/в инфузией НФГ. Так, у больных низкого риска (имеющих 0-2 указанных фактора риска) эффективность эноксапарина и НФГ оказалась одинаковой, преимущество эноксапарина стало очевидным при наличии 3-4 факторов риска и было максимальным, когда число этих факторов достигало 5-7. Эта закономерность отмечена как при относительно коротком (43 сут), так и при длительном периоде наблюдения (1 год) [21,23]. В дальнейшем оказалось, что такая же закономерность существует для эффективности раннего применения в/в инфузии блокатора гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов тирофибана (исследование PRISM PLUS) [24] и раннего инвазивного подхода к лечению ОКС без подъемов ST (исследование TACTICS-TIMI 18) [25]. Таким образом, есть основания полагать, что преимущество ряда вмешательств, способных повлиять на прогноз заболевания, проявляется именно у больных с высоким риском неблагоприятных исходов. Указанные выше факторы риска были названы “критериями TIMI”, а индекс, получающийся при учете их количества у конкретного больного, “индексом риска TIMI” [“TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) risk score”] [3,23,24].

В исследование FRAX.I.S. [12] было включено 3468 больных в первые 48 ч после приступа стенокардии (не обязательно покоя) в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ. 1166 из них получало надропарин (86 анти-Ха ЕД/кг в виде в/в болюса, далее 86 анти-Ха ЕД/кг п/к каждые 12 ч), 1151 – в/в инфузию НФГ в течение 6±2 сут (медиана 5,6 сут), причем вводить препараты в течение указанного срока стремились вне зависимости от быстроты наступления клинической стабилизации. Особенностью этого исследования являлось отсутвие единых критериев подбора дозы НФГ – использовалась подходы, сложившиеся в каждом конкретном лечебном учреждении. Так, согласно данным, собранным во Франции (68 из 73 центров в этой стране, в целом менее трети всех больных, включенных в исследование), в 62% случаев стремились к значениям АЧТВ, превышающим удлинение исходного в 2 и более раз от нормального, а у 12% пациентов – более, чем в 2,5 раза от нормального. К сожалению, сведений о “целевом” значении АЧТВ во всех центрах исследования FRAX.I.S., а также данных о реальных достигнутых значениях АЧТВ, нет. Оценивали сумму случаев смерти, (ре)ИМ и возобновления тяжелой стенокардии в первые 6 и 14 сут после начала лечения, а также через 3 мес. По влиянию на совокупность этих неблагоприятных исходов надропарин оказался равным (эквивалентным) по эффективности в/в инфузии НФГ. При этом тенденции к преимуществу надропарина по влиянию на компоненты комбинированной конечной точки (за исключением возобновления стенокардии с ишемическими изменениями на ЭКГ) ни на одном из этапов исследования продемонстрировано не было.

В исследование FRIC [13] было включено 1482 больных в первые 72 ч после приступа стенокардии (не обязательно покоя) в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ. Длительность лечения составляла около 6 сут. При этом хотя эффективная доза дальтепарина (120 анти-Ха ЕД/кг п/к каждые 12 ч) сравнивалась с недостаточной по современным представлениям дозой НФГ (в/в инфузия до повышения АЧТВ в 1,5 раза от нормального, которую через 48 ч разрешалось прекратить и в ближайшие 8-12 ч начать вводить НФГ п/к 12500 ЕД каждые 12 ч), достоверных различий во влиянии вмешательств на сумму случаев смерти, (ре)ИМ и возобновления стенокардии за время лечения не было. Более того, в группе дальтепарина имелась тенденция к более частому возобновлению стенокардии, а смертность оказалась даже почти достоверно выше (1,5% против 0,4% у получавших НФГ, р=0,05). Вместе с тем следует учитывать, что в этой части исследования FRIC сравнение препаратов было открытым. Кроме того, общее число изученных больных было слишком мало, чтобы исключить влияние случайности даже при учете воздействия лечения на сумму трех неблагоприятных исходов заболевания.

Частота крупных кровотечений при сочетании аспирина с НМГ или в/в инфузией НФГ существенно не различалась; выраженная тромбоцитопения встречалась редко, примерно с равной частотой у получавших НМГ или НФГ. В целом при применении НМГ (по крайней мере эноксапарина и дальтепарина – для них есть такие данные) можно ожидать увеличения частоты незначительных (мелких) кровотечений (в основном гематом в местах инъекций), не представляющих серьезной клинической проблемы. Эта тенденция наиболее отчетлива при чрескожных инвазивных вмешательствах (предполагающих пункцию крупной артерии и нахождение в ней интродьюссера), выполненных на фоне лечения НМГ.

Таким образом, при раннем (остром) лечении ОКС без подъемов ST для эноксапарина есть данные о клиническом преимуществе перед в/в инфузией НМГ, для надропарина и дальтапарина есть данные о равной эффективности с в/в инфузией НМГ. Что повлияло на результаты сравнения – особенности контингента отобранных больных (в целом несколько более тяжелые в исследованиях с эноксапарином при более раннем начале лечения), длительность введения сравниваемых препаратов (в целом несколько бoльшая в исследованиях с надропарином и дальтепарином), особенности введения НФГ (недостаточно высокое АЧТВ у части больных в исследованиях с эноксапарином, более агрессивный подход к дозированию НФГ в части центров исследования FRAX.I.S), различия в частоте инвазивного лечения и определении конечных точек, особенности биологической активности различных препаратов НМГ, сочетание этих причин или что-то другое, не ясно [3]. Определить относительную значимость того или иного различия между исследованиями без дополнительного изучения невозможно. Поэтому основываясь на результатах сопоставления НМГ с НФГ в разных исследованиях, о сравнительной эффективности препаратов НМГ судить нельзя [3, 19]. Данных по их прямому сопоставлению в рамках одного достаточно крупного исследования с клиническими конечными точками пока нет. В настоящее время опубликовано только одно небольшое исследование (438 больных) по прямому сопоставлению 7-дневного лечения ОКС без подъемов ST эноксапарином (п/к 100 анти-Xа ЕД/кг 2 раза в сут) или тинзапарином (п/к 175 анти-Xа ЕД/кг 1 раз в сут), в котором сумма случаев смерти, (ре)ИМ и возобновление стенокардии, также, как и необходимость в реваскуляризации миокарда, на 7-е и 30-е сут после начала введения сравниваемых препаратов была достоверно ниже у получавших эноксапарин [26]. Однако надо учитывать, что эффективность и безопасность тинзапарина при ОКС без подъемов ST изучена недостаточно и рекомендовать его к широкому применению по этому показанию пока нельзя.

В целом клиническое преимущество НМГ эноксапарина перед НФГ продемонстрировано у больных высокого риска (начало лечения в первые 24 ч после затяжного приступа стенокардии покоя, возникшего без явной провокации, особенно в случаях, когда имеются депрессии сегмента ST на ЭКГ [27], повышен уровень маркеров некроза миокарда в крови (в особенности сердечного тропонина, даже при нормальном уровне МВ КФК [28]), индекс риска TIMI превышает 3 [21,23]) при рекомендуемом в настоящее время способе введения НФГ (постоянная в/в инфузия с целью увеличения АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше нормального) и лечении разумной длительности, продолжающемся до клинической стабилизации (от 2 до 8 сут, чаще около 3). Можно ли этих условиях ожидать похожего результата при применении других НМГ, не ясно.

Хотя в представлениях об оптимальном способе использования гепарина в раннем лечении ОКС без подъемов ST еще существует много неясностей, на практике можно ориентироваться только на установленные факты [19]. Основываясь на доступных данных, эксперты Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (обновленная версия соотвествующих рекомендаций, март 2002 г.) констатировали, что “в качестве антикоагулянта у больных с нестабильной стенокардией и ИМ без подъемов сегмента ST эноксапарин предпочтительнее НФГ, если в ближайший 24 ч не планируется операция шунтирования коронарных артерий” [3]. Эта рекомендации отнесена к классу IIа (преобладают факты и/или мнения экспертов о целесообразности вмешательства), а уровень положенных в ее основу доказательств расценен как высокий (данные получены в нескольких рандомизированных клинических исследованиях, включавших большое число больных).

НМГ и современное антитромботическое лечение ОКС без подъемов сегментаST. В настоящее время стандартом раннего лечения ОКС без подъемов ST становится использование сочетания антитромбоцитарных агентов с различным механизмом действия – аспирина и производного тиенопридина клопидогреля [3]. При этом подход к использованию гепарина в раннем лечении заболевания остается прежним (в крупном исследовании CURE, продемонстрировавшем целесообразность сочетания аспирина и клопидогрелем, более активное антитромбоцитарное лечение в ранние сроки заболевания сочеталось со стандартным использованием гепарина, причем 56% больных получало НМГ) [29]. Однако рандомизированных исследований по сравнению эффективности НФГ и НМГ в условиях более агрессивного антитромбоцитарного лечения пока нет.

При проведении ЧРМ у больных высокого риска (в ранние сроки ОКС без подъемов ST, при невозможности подавить ишемию миокарда, а также ряде анатомических особенностей коронарного русла, свидетельствующих о повышенном риске тромботических осложнений во время и вскоре после вмешательства) показано сочетание аспирина, НФГ и блокатора ГПР IIb/IIIa тромбоцитов [3,30]. Аналогичная комбинация препаратов может использоваться при раннем неинвазивном лечении ОКС без подъемов ST у больных высокого риска [3,31]. Накапливаются данные, что в этих ситуациях НMГ (в основном эноксапарин) как минимум не отличаются от НФГ по безопасности и эффективности (табл. 1). Появились результаты первых рандомизированных сравнительных исследований II фазы, основной целью которых являлась оценка безопасности лечения. В одном из них (INTERACT, 746 больных) сопоставлялось сочетание эптифибатида с в/в инфузией НФГ или п/к эноксапарином (1 мг/кг 2 раза в сут, &ge;4 дозы) у больных высокого риска [42]. В период преимущественно консервативного лечения (первые 96 ч, ангиографической исследование выполнялось примерно через 100 ч) частота крупных кровотечений и возобновления ишемиии миокарда, оцененной при длительном мониторировании ЭКГ, у получавших эноксапарин оказалась существенно ниже, чем при использовании НФГ. Сумма случаев смерти и (ре)ИМ было также достоверно меньше в группе эноксапарина. При более агрессивном раннем инвазивном подходе (ангиография разрешалась после первых 24-х ч лечения, через 8 ч после п/к инъекции эноксапарина) при сопоставлении сочетания тирофибана (в/в инфузия 48-108 ч) с в/в инфузией НФГ или п/к эноксапарином (1 мг/кг 2 раза в сут 24-96 ч) в исследовании ACUTE-2 (525 больных) частота кровотечений оказалась практически одинаковой, а частота летальных исходов, (ре)ИМ, инсультов, реваскуляризации миокарда в течение 30 сут была несколько ниже в группе эноксапарина. Кроме того, больные в группе эноксапарина достоверно реже госпитализировались повторно в связи с нестабильной стенокардией [41].

Ожидается, что важная дополнительная информация будет получена в продолжающихся крупных исследованиях III фазы A to Z и SYNERGY [19]. Пока же вопрос об оптимальном сочетании антитромботических агентов в раннем лечении ОКС без подъемов ST остается открытым. Так, накоплено мало данных о целесообразности добавления клопидогреля к сочетанию аспирина, гепарина и в/в инфузиии блокатора ГПР IIb/IIIa тромбоцитов, а также о целесообразности добавления в/в инфузии блокатора ГПР IIb/IIIa тромбоцитов к сочетанию аспирина, гепарина и клопидогреля (в исследовании CURE менее 10% больных получало такое сочетание препаратов) [3, 29].

Длительность использования НМГ. Частота неблагоприятных исходов у больных, перенесших ОКС без подъемов ST, остается высокой в течение нескольких месяцев после начала заболевания (это касается не только клинических событий, связанных с возобновлением ишемии миокарда, но и лабораторных свидетельств продолжающихся процессов тромбообразования), а положительный эффект, достигнутый в первую неделю лечения аспирином и высокой дозой гепарина, постепенно утрачивается [8]. Поэтому есть стремление продлить активное антитромботическое лечение сочетанием антиагреганта с препаратом, обладающим антитромбиновой активностью. Так как длительная в/в инфузия НФГ под контролем АЧТВ сопряжена с массой проблем, а его п/к инъекции малоэффективны, это стало возможным только с появлением НМГ, способных обеспечить надежный эффект при п/к введении. Однако результаты проведенных исследований оказались не однозначными. Продление п/к инъекций эноксапарина в более низкой дозе, чем в первую 1 нед лечения (40 мг п/к каждые 12 ч при весе <65 кг и 60 мг п/к каждые 12 ч при весе >60 кг), вплоть до 43-х сут в исследовании TIMI 11B не сопровождалось дополнительным положительным влиянием на течение заболевания, но привело к 2-х кратному увеличению частоты крупных кровотечений и почти 4-х кратному – мелких [11]. Вместе с тем не исключено, что выявлению положительного эффекта длительного применения НМГ здесь препятствовало включение в хроническую фазу больных достаточно низкого риска (примерно 60% от всех первоначально включенных в исследование), у которых и нельзя было ожидать успеха более агрессивного антитромботического лечения. У больных более высокого риска (с повышенным уровнем сердечного тропонина Т) использование даже низкой дозы дальтепарина (7500 анти-Ха ЕД п/к 1 раз в сут) в течение 5 нед после периода раннего (острого) лечения (120 анти-Ха ЕД/кг п/к 2 раза в сут в течение 5-7 сут), приводило к дальнейшему увеличению положительного эффекта, достигнутого в ранние сроки заболевания (исследование FRISC I) [9]. Длительное введение увеличенных доз дальтепарина (п/к 5000 анти-Ха ЕД 2 раза/сут у женщин <80 кг и мужчин <70 кг, 7500 анти-Ха ЕД 2 раза/сут при более высоком весе) после раннего (острого) лечения (120 анти-Ха ЕД/кг п/к 2 раза в сут минимум 5 и в среднем 6 сут) в течение 3 мес сопровождалось дополнительным уменьшением суммы случаев смерти и (ре)ИМ. Однако такой эффект был отмечен только в первые 1,5 мес, у больных с исходно повышенным уровнем сердечного тропонина Т (>0,1 мкг/л) [44]. В дальнейшем, несмотря на продолжающееся введение НМГ, первоначальный положительный эффект лечения на исходы заболевания практически утратился. Это могло произойти как из-за неспособности избранного способа лечения предупредить реактивацию заболевания, так и из-за произошедшего снижения антитромботической активности дальтепарина в крови (по-видимому, многие больные в поздние сроки после включение в исследование прекратили регулярное лечение) [45]. Вместе с тем недавно опубликовано сообщение, что в том же исследовании 3-х месячное лечение дальтепарином приводило к снижению общей смертности в ближайшие 6 мес в подгруппах больных с минимально выявляемым повышенным уровня сердечного тропонина Т (>0,03 нг/мл) и/или депрессиями ST на ЭКГ в покое при поступлении [46]. Так же, как и в исследовании с эноксапарином, длительное лечение более низкой в сравнении с острым периодом заболевания дозой дальтепарина привело к удвоение частоты крупных кровотечений и почти трехкратному увеличению частоты мелких кровотечений. Более длительное введение лечебной дозы дальтепарина (86 анти-Ха ЕД/кг п/к кадые 12 ч) с 6±2 сут до 14 сут в исследовании FRAX.I.S не сопровождалось увеличением эффективности лечения (напротив, отдаленные результаты оказались несколько хуже), но привело к более, чем двухкратному, увеличению частоты крупных кровотечений (данных о частоте незначительных кровотечений в этом исследовании нет) [12].

Таким образом, оптимальная длительность использования гепарина при ОКС без подъемов ST не ясна. С одной стороны, продление лечения более 1 нед у всех больных не целесообразно. С другой, не исключено, что при соответствующем отборе больных (имеющих высокий риск неблагоприятных исходов, в особенности повышенный уровень сердечных тропонинов в крови) продление п/к инъекций НМГ даже в более низкой, чем при первоначальном раннем лечении заболевания, дозе способно принести дополнительную пользу. Поскольку есть основания полагать, что достигнутое дополнительное положительное влияние на исходы заболевания носит преходящий характер, продление лечения НМГ у больных высокого риска может быть оправдано в случаях, когда в этот период времени будет проведена реваскуляризация миокарда, обладающая длительным благоприятным влиянием на прогноз [47]. Иначе говоря, продление гепаринотерапии может уменьшить вероятность реактивации заболевания у больных, ожидающих реваскуляризации миокарда, которая по каким-то причинам откладывается (служить в качестве “мостика” к ней). При этом оказалось, что если в ближайшие 1,5 мес реваскуляризация миокарда не выполняется, такой подход мало влияет на отдаленные исходы заболевания и приводит только к увеличению риска геморрагических осложнений [48]. Однако надежда, что в ряде случаев длительное лечение НМГ все-таки способно благоприятно повлиять и на отдаленный прогноз заболевания, все-таки есть [46]. К более длительному введению высоких доз гепарина вынуждает сохранение ишемии миокарда после 1 нед активного лечения, когда срочно выполнить реваскуляризацию миокарда по каким-то причинам не удается. В этих случаях рекомендуют продлить активное лечение по крайней мере еще в течение 1 нед [31]. Кроме того, в целом не ясно, достаточно ли ограничиться введением высокой дозы гепарина до первоначальной клинической стабилизации или желательно продлить лечение еще на несколько дней. В любом случае необходимо учитывать, что увеличение сроков активного антитромботического лечения приводит к увеличению частоты крупных кровотечений и при продолжении использования высоких (лечебных) доз НМГ это может произойти очень быстро (уже в ближайшую 1 нед). Таким образом, поскольку фактов для общих рекомендации об оптимальной длительности использования гепарина в разных клинических ситуациях пока недостаточно, на практике решение о продлении лечения гепарином следует принимать индивидуально, взвешивая пользу и риск для каждого конкретного больного. Следует также учитывать, что данные, касающиеся длительного использования НМГ, получены до появления рекомендации широко использовать комбинацию аспирина с клопидогрелем по крайней мере в первые 9 мес после перенесенного ОКС без подъемов ST [3].

НМГ и ранее инвазивное лечение ОКС без подъемов сегмента ST. Ранее выполнение реваскуляризации миокарда (ангиопластики, стентирования, шунтирования коронарных артерий) после предварительного лечения сочетанием аспирина и НМГ оказалось способным существенно улучшить отдаленный прогноз заболевания. Доказательства были получены в исследовании FRISC II c использованием дальтепарина у 2457 больных ОКС, включенных через 48 ч после болевого приступа, и имеющих ишемические изменения на ЭКГ или повышенные уровни маркеров некроза миокарда в крови [47,49]. Выполнение реваскуляризации миокарда в соответствии с результатом коронарной ангиографии после периода лечения дальтепарином в дозе 120 ЕД/кг п/к (&ge;5 сут, медиана 6 сут) в сравнении с более консервативным подходом (коронарная ангиография и при необходимости реваскуляризация только при возобновлении ишемии миокарда) привело не только к уменьшению суммы случаев смерти и (ре)ИМ в ближайшие 6 мес и 1 год, но и общей смертности через 1 год наблюдения. Как и при медикаментозном лечении, преимущество более агрессивного инвазивного подхода было отмечено в основном у больных высокого риска (с наличием депрессий сегмента ST при поступлении, даже минимально повышенным уровнем сердечного тропонина Т) [50].

Низкомолекулярные гепарины при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST.

Основным методом лечение этих больных является максимально быстрое, полное и стойкое восстановление просвета окклюзированной коронарной артерии. Достичь этого можно медикаментозно при помощи введения фибринолитика и механически, с помощью процедур ангиопластики с возможным стентированием коронарной артерии.

НМГ и тромболитическая терапия.В настоящее время широко используются (и доступны в России) два фибринолитических агента – стрептокиназа и тканевой активатор плазминогена. При этом использование гепарина совместно со стрептокиназой не рекомендуется [51]. Причинами являются фактическое отсутствие доказательств эффективности их сочетания и опасения относительно увеличения риска серьезных кровотечений. Соответственно, если существуют другие, не относящиеся к самому факту проведения тромболизиса, показания к применению антитромбина, для уменьшения риска геморрагических осложнений в/в инфузию НФГ предлагают начинать не ранее, чем через 4-6 ч после введения стрептокиназы и когда АЧТВ станет менее, чем в 2 раза выше нормального) [51]. Тканевой активатор плазминогена традиционно вводится вместе с в/в инфузией НФГ, обычно продолжающейся около 48 ч.

С появлением НМГ встал вопрос о возможности их использования у больных с ОКС с подъемами сегмента ST, подвергнутых троболитической терапии. К настоящему времени по данной проблеме опубликовано как минимум 10 исследований, выполненных с использованием эноксапарина или дальтепарина (табл. 2). При этом если в случае использования тканевого активатора плазминогена или его производных оценивалась целесообразность замены в/в инфузии НФГ под контролем АЧТВ на п/к НМГ, не требующий лабораторного контроля, в дозе, подобранной по весу больного, при применении стрептокиназы оценивалось также целесообразность добавления к ней гепарина в принципе. Соответственно, в последнем случае сочетание НМГ со стрептокиназой сравнивалось с изолированым использованием стрептокиназы (в сочетании с плацебо).

Результаты проведенных исследований оказались похожими. Лечение НМГ (как правило продолжавшееся &le;1 нед) сопровождалось меньшей частотой реокклюзий коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, и, соответственно, меньшей частотой повторных ИМ и других ишемических событий по крайней мере в ближайший 1 мес. При замене НФГ на НМГ при использовании тканевого активатора плазминогена существенного изменения частоты ранней реканализации коронарной артерии не происходило. При добавлении НМГ эноксапарина к стрептокиназе быстрое уменьшение степени подъемов сегмента ST, свидетельствующее о реперфузии миокарда, было отмечено у бoльшего числа больных (исследование AMI-CK, 496 больных) [57]. При этом частота крупных кровотечений при сочетании стрептокиназы с длительным введением эноксапарина (30 мг в/в, далее п/к 1 мг/кг 2 р/сут в течение 5-8 сут) составила 4,8% против 2,8% при изолированном использовании стрептокиназы, а частота геморрагических инсультов и кровотечений, требующих переливания крови, не увеличилась. При сочетании ускоренного введения стрептокиназы (1500000 ЕД за 20 мин) с эноксапарином (в/в 40 мг до начала тромболитика, далее 1 мг/кг п/к 48-72 ч) или в/в инфузией НФГ серьезных геморрагических осложнений не было (исследование ACENOX, 312 больных) [59]. Все это позволяет предположить, что сочетание стрептокиназы с гепарином, возможно, не столь опасно, как представлялось ранее. В пользу такого предположения свидетельствуют и результаты крупного сравнительного исследования сочетания стрептокиназы с в/в инфузией НФГ или синтетическим прямым ингибитором тромбина, аналогом гирудина бивалирудином длительностью не менее 48 ч (исследование HERO-2, 17073 больных), в котором частота крупных кровотечений (включая внутричерепные) в обоих случаях оказалась невысокой (менее 1%) даже несмотря на то, что лечение бивалирудином было более агрессивным, чем это предписывают современные рекомендации (АЧТВ через 12 ч после начала лечения составило в среднем 108 сек) [62].

Вместе с тем абсолютное большинство исследований сочетания фибринолитиков с НМГ было выполнено на сравнительно небольшом числе больных и относится ко II фазе клинических испытаний. Соответственно, полученный в них положительный результат еще не может служить основанием для изменения существующих рекомендаций и должен быть подтвержден в сравнительных исследованиях III фазы с клиническими конечными точками, достаточно крупных, чтобы исключить влияние случайности. В настоящее время существует только одно такое исследование, выполненное с использованием одного из производных тканевого активатора плазминогена тенектеплазой (ACCENT-3, 6095 больных), в котором сочетание фибринолитика в более длительным (около 7 сут) п/к введением лечебной дозы эноксапарина по влиянию на частоту рецидивов ИМ и возникновения рефрактерной ишемии миокарда за время лечения в стационаре, а также комбинацию этих событий со смертностью в ближайшие 30 сут оказалось эффективнее более короткого в/в введения НФГ при том, что безопасность этих двух подходов к лечению существенно не различалась [61]. Однако даже такое исследование не было достаточно крупным, чтобы оценить влияние вмешательства на смертность и таким образом поставить точку хотя бы в этой части обсуждаемой проблемы. Соответствующие исследования для тканевого активатора плазминогена и стрептокиназы только планируются.

НМГ и механическая реканализация коронарной артерии (ангиопластика, стентирование). Систематических данные о применении НМГ при раннем инвазивном устранении острой окклюзии крупной эпикардиальной коронарной артерии пока нет. Вместе с тем обнадеживающими являются результаты, полученные на небольшом количестве больных в ранние сроки ОКС с подъемами сегмента ST, имеющими показания к неотложной реперфузии миокарда. У 100 человек в исследовании CHEAPER в/в введение 80 мг эноксапарина в первые 12 ч после появления симптомов приводило к существенно более частой быстрой реканализации коронарной артерии в сравнении с изолированным использованием аспирина (примерно 60% против 13%, р=0,01). Хотя всем больным в среднем через 75 мин проводилась коронарная ангиография с последующей ангиопластикой примерно в половине случаев и частой установкой внутрисосудистого протеза (стента), число геморрагических осложнений было небольшим [63,64].
НМГ и предупреждение тромбоэмболических осложнений. Помимо влияния на проходимость артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, и частоту последующих ишемических осложнений, гепарин используют в ранние сроки заболевания у больных с высоким риском артериальных тромбоэмболий (с обширным/передним ИМ, документированным тромбом в полости левого желудочка, артериальными тромбоэмболиями в анамнезе, мерцательной аритмией) [51]. Хотя данные об использовании НМГ в этих ситуациях немногочисленны [65,66], по-видимому они могут служить хорошей альтернативой НФГ.

В дотромболитическию эру было отмечено, что возникновение обширного инфаркта миокарда сопряжено с повышенным риском возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА. Соответственно, у подобных больных считают целесообразным проводить профилактику этих осложнений, по крайней мере до прекращения постельного режима [7,51,67]. В случаях, когда нет показаний к введению более высоких доз гепарина, с профилактической целью рекомендуют использовать п/к инъекции НФГ в низких, не требующих лабораторного контроля, дозах (от 5000 ЕД 2-3 раза в сут или 7500 ЕД 2 раза в сут), а также п/к инъекции НМГ (дальтепарин, 2500 анти-Ха ЕД 1 раз в сут, эноксапарин, 40 мг (4000 анти-Ха ЕД) 1 раз в сут, надропарин, 2850 анти-Ха ЕД 1 раз в сут) [51,67]. Аналогичные дозы препаратов рекомендуют использовать для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений и у других нехирургических больных высокого риска (прежде всего у госпитализированных с тяжелой сердечной или дыхательной недостаточностью, при злокачественных новообразованиях, необходимости соблюдения постельного режима и др.) по крайней мере в течение 6-14 сут [67]

Применение НМГ при реваскуляризации миокарда.

НМГ и чрескожная реваскуляризация миокарда. При процедурах ЧРМ (из них наиболее распространены баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий) накоплен большой опыт использования высоких доз НФГ, подобранных под контролем активированного времени свертывания крови. Ряд преимуществ НМГ, неоспоримых при неивазивном лечении, долго сдерживал их широкое применение при ЧРМ. Так, вызывалo опасение отсутствие возможности легко контролировать антикоагулянтное действие НМГ в повседневной клинической практике. Длительное сохранение антитромботического эффекта НМГ может быть нежелательным при чрескожных инвазивных вмешательствах, которые обычно выполняются достаточно быстро, и стать причиной повышенного риска кровотечений при раннем удалении интродьюссера. Кроме того, для НМГ отсутствует специфический антидот (протамина сульфат только частично устраняет активность НМГ). В соответствие с этим в проведенных ранее исследованиях (ESSENCE, TIMI 11B, FRIC, FRISC II, FRAX.I.S, ANGIOFRAX) при необходимости ЧРМ у больных с ОКС без подъемов ST, получавших НМГ, препарат отменяли примерно за 12 ч до процедуры, а само вмешательство выполняли на фоне в/в введения НФГ. Заменить НМГ на НФГ во время процедуры предписывают и современные (2001 г.) рекомендации Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца по чрескожным коронарным вмешательствам [30].

Вместе с тем в последние годы с одной стороны накапливаются свидетельства возможности поддержания стабильного антикоагулянтного эффекта при использовании стандартных доз НМГ в течение срока, небходимого для инвазивного вмешательства, с возможностью обойтись без коагулологического контроля, с другой – подтверждается безопасность и по крайней мере не меньшая эффективность НМГ в сравнении с НФГ у больных, подвергнутых ангиопластике и/или стентированию коронарных артерий. Эти факты получены как в несравнительных исследованиях, при анализе не рандомизированных подгрупп в сравнительных исследованиях и в регистрах острых коронарных синдромов, так и в специально спланированных сранительных клинических испытаниях; как в сочетании с использованием ГПР IIb/IIIa тромбоцитов, так и без них; как при плановой ЧРМ у стабильных больных, так и при ОКС без подъемов ST (табл. 1, 3 и 4). Рандомизированные исследования по сравнению безопасности НМГ и НФГ при ЧРМ в основном выполнены на больных с ОКС без подъемов ST и относятся ко II фазе клинических испытаний. Основной массив накопленных к настоящему времени данных касается эноксапарина. Результаты исследований III фазы только ожидаются.

К середине 2001 г. фактов оказалось достаточно, чтобы сформулировать первые рекомендации по чрескожной реваскуляризации миокарда, выполненной на фоне использования НМГ у больных с ОКС без подъемов ST (см. рисунок). При этом тактика антитромботического лечения во время вмешательства зависит от времени, прошедшего после последней п/к инъекции НМГ (эноксапарина или дальтепарина). В случае, если катетеризация коронарных артерий выполняется в первые 8 ч после последней п/к инъекции этих НМГ, дополнительного введения гепарина (ни НФ, ни НМ) не требуется. Начинать процедуру целесообразно не ранее, чем через 30 мин после п/к введения эноксапарина и 60 мин после п/к введения дальтепарина. При этом следует учитывать, что данных по антикоагулянтному лечению больных, получивших только 1 п/к инъекцию НМГ не достаточно и все сказанное относится к больным, получавшим лечение НМГ по крайней мере в предшествующие 2-3 сут.

Рисунок 1. Рекомендации Международной группы экспертов по применению НМГ при чрескожной реваскуляризации миокарда (доложены на XIII Конгрессе Европейского кардиологического общества в сентябре 2001 г). Примечания: АВС – активированное время свертывания крови; * - или по протоколу, принятому в лечебном учреждении.

Если после п/к инъекции эноксапарина прошло от 8 до 12 ч, перед катетеризацией коронарных артерий следует дополнительно ввести в/в болюс эноксапарина 0,3 мг (30 анти-Ха ЕД) или использовать в/в введение НФГ под контролем активированного времени свертывания крови (его доза зависит от того, используется блокатор ГПР IIb/IIIa тромбоцитов или нет). При этом если больной ранее получал дальтепарин, во время вмешательства надо перейти на НФГ, поскольку данные о проведении ЧРМ в эти сроки после п/к инъекции дальтепарина отсутствуют.

В целом полагают, что планируемая катетеризация коронарных артерий не должна быть препятствием для начала введения НМГ при ОКС без подъемов ST и когда больной направляется в лабораторию по катетеризации, по возможности следует продолжать использовать НМГ.

В случаях, когда ангиопластика или стентирование коронарных артерий выполняется без предварительного п/к лечения НМГ, НФГ можно безопасно заменить на эноксапарин, вводимый в/в непосредственно перед началом катетеризации (1 мг/кг, если блокатор ГПР IIb/IIIa тромбоцитов не используются, и 0,75 мг/кг при одновременном применении блокатора ГПР IIb/IIIa). На 180 больных также показано, что при плановой ЧРМ использование более низкого в/в болюса эноксапарина 0,5 мг/кг (у 23% в сочетании с блокаторами ГПР IIb/IIIa) в 95% случаев обеспечивает достаточный уровень антикоагуляции во время процедуры, не сопровождается потерей профилактической эффективности и позволяет безопасно удалять интродьюссер сразу по окончании вмешательства (обычно в этой ситуации ждут еще несколько часов) [68].

Данные о сочетании аспирина и НМГ с производными тиенопиридина, применяемыми при стентировании коронарных артерий, при возможном одновременном использованием блокатора ГПР IIb/IIIa тромбоцитов во время вмешательства пока немногочисленны (табл. 4). В настоящее время такое сочетание препаратов представляется достаточно безопасным – отмечено увеличение частоты только незначительных (мелких) кровотечений (в основном гематом в местах инъекций). При этом в небольших исследованиях в отличие от эноксапарина (100 анта-Xа ЕД непосредственно перед вмешательством) [75] при сочетании аспирина и тиклопидина с дальтепарином (120 анта-Xа ЕД непосредственно перед вмешательством) отмечено более частое, чем при использовании НФГ, повышение уровня МВ КФК, свидетельствующее о возникновении некроза миокарда [76]. При продлении лечения сочетанием тиклопидина с низкой дозой эноксапарина (40 мг п/к каждые 12 ч при весе <65 кг и 60 мг п/к каждые 12 ч при весе >60 кг), начатого через 4-10 ч после стентирования коронарных артерий у больных высокого риска, выполненного на фоне в/в введения НФГ, в ближайшие 14 и 30 сут реже развивался ИМ (относительное снижение риска составило 78%). Добавлении к лечению эноксапарина сопровождалось более частым возникновением незначительных кровотечений (в основном кровоподтеки и гематомы в местах инъекций) при том, что частота крупных кровотечений достоверно не увеличилась (исследование ATLAST, 1102 больных) [78].

С учетом простоты использования, НМГ могут оказаться предпочтительными, когда после чрескожного вмешательства целесообразно более длительное использование антитромбинового агента (сохраняющийся тромб в коронарной артерии, существенная диссекция интимы) [30].

НМГ и операция шунтирования коронарных артерий. В крупных исследованиях с использованием НМГ у больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST введение высокой дозы дальтепарина и эноксапарина прекращали за 12 ч до операции шунтирования коронарных артерий [11,44,47]. Позднее было показано, что при отмене дальтепарина более, чем за 12 ч до операции, выраженность периоперационного кровотечения уменьшается [79]. Отмечено также, что у больных с ОКС, подвергнутых неотложному хирургическому вмешательству на открытом сердце во время первоначальной госпитализации, частота повторных операций в связи с кровотечением была выше при предварительном использовании НМГ (эноксапарина) в сравнении с НФГ [80]. Поэтому в настоящее время в случаях необходимости выполнения операции на открытом сердце рекомендуют за 24 ч до вмешательства перейти на в/в инфузию НФГ, который действует менее длительно и эффект которого можно при необходимости устранить протамин сульфатом [3].

Применение НМГ при мерцательной аритмии. При мерцательной аритмии или трепетании предсердий необходимость в гепарине возникает в период подготовки к восстановлению синусового ритма в случаях, когда аритмия продолжается 48 ч или ее длительность не известна. При этом полагают, что если при чреспищеводном эхокардиографическом исследовании тромба в левом предсердии выявить не удается, кардиоверсию можно проводить без длительной (не менее 3-4 нед) подготовки непрямыми антикоагулянтами [81]. У данной категории больных одновременно начинают в/в инфузию НФГ и прием непрямых антикоагулянтов внутрь, выполняют кардиоверсию и отменяют гепарин через несколько дней, когда Международное нормализованное отношение стойко достигнет значений 2,5&plusmin;0,5 (длительность последующего использования непрямых антикоагулятнов должна составлять не менее 3-4-х нед). Аналогичной тактики рекомендуется придерживаться и при неотложном выполнении кардиоверсии, когда тяжелые симптомы заставляют предпринимать попытки восстановления синусового ритма, невзирая на повышенный риск тромбоэмболических осложнений. Возможность использования НМГ при указанной тактике лечения была продемонстрирована в небольших несравнительных исследованиях с дальтепарином (100 анти-Ха ЕД/кг, но не выше 10000 анти-Ха ЕД, п/к 2 раза в сут) и эноксапарином (100 анти-Ха ЕД/кг п/к 2 раза в сут) [82,83]. Вместе с тем, несмотря на ограниченность данных немногочисленных клинических исследований, эксперты Американских Коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Европейсткого кардиологического общества в этих ситуациях уже сейчас предусматривают возможность применения НМГ [81].

При сохраняющейся мерцательной аритмии у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений гепарин обычно назначается в период времени, когда каким-то причинам нельзя использовать непрямые антикоагулянты (в основном при необходимости хирургических вмешательств, связанных с повышенным риском кровотечений) [84]. Появляются первые сообщения, что и в этих ситуацих НФГ также могут служить безопасной и эффективной альтернативой НМГ. К примеру, в несравнительном исследовании на небольшом количестве больных с механическими искусственными клапанами сердца, в основном имевших дополнительные факторы риска тромбоэмболических осложнений, при временной замене аценокумарола на эноксапарин или надропарин (в среднем на 8 сут) тромбоэмболий в последующие несколько месяцев не было [85]. В целом предлагают прекратить прием непрямого антикоагулянта примерно за 4 сут до операции, после уменьшения значений Международного нормализованного отношения до нормальных цифр (ниже 2) назначить полную дозу НМГ и ввести последнюю дозу не менее, чем за 12-24 ч до инвазивного вмешательства [84]. Однако, как обсуждалось выше, в случаях, когда значительной кровопотери во время вмешительства не ожидается (например, при ангиографии, ЧРМ), очевидно, нет необходимости прекращать введение НМГ.

Заключение.

Область применения НМГ в современной кардиологии постоянно расширяется. Показано, что в раннем лечении ОКС без подъемов сегмента ST НМГ дальтепарин и надропарин как минимум не уступают по эффективности стандартной в/в инфузии НФГ, а эноксапарин превосходит ее (у больных высокого риска). Накапливаются данные о возможности сочетания НМГ с тромболитической терапией, процедурами чрескожной реваскуляризации миокарда, современным антитромбоцитарным лечением (блокаторами ГПР IIb/IIIa тромбоцитов, производными тиенопиридина – тиклопидином, клопидогрелем). При этом в сочетании с новыми подходами к лечению обострений ИБС наиболее активно изучаются НМГ эноксапарин и в меньшей степени дальтепарин. Уточняются особенности использования НМГ при операциях на открытом сердце, мерцательной аритмии. Все это позволяет надеяться, что уже в ближайшем будущем многое из того, что сейчас еще рассматривается в качестве перспективной гипотезы, станет частью широкой клинической практики. Есть все основания полагать, что во многих областях кардиологии НМГ займут место НФГ не только из-за несомненного удобства практического применения, но и из-за бoльшей клинической эффективности.

Литература.

  1. J. Hirsh, S. Anand, J. Halperin, V. Fuster. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2001; 103: 2994-3018.
  2. E. Antman, R. Handin. Low-Molecular-Weight Heparins. An Intriguing New Twist With Profound Implications. Circulation 1998; 98: 287-289.
  3. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). Web version, March 2002.
  4. G-J. Sanderink, C. Guimart, N. Jariwala et al. Enoxaparin Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Renal Impairment. JACC 2001; 37, supplement A: abstract 1076-169.
  5. C. Cannon. Critical Pathway for Unstable Angina and Non-ST Elevation Myocardial Infarction. February 2002. Critical Path in Cardiol 2002; 1: 12-21.
  6. U. Cornelli, J. Fareed. Human Pharmacokinetics of Low Molecular Weight Heparins. Sem Thormb Hemost 1999; 25 (suppl. 3): 57-61.
  7. J. Cairns, P. Theroux, H. Lewis et al. Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119 (suppl.): 228S-252S.
  8. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during in instability in coronary artery disease. The Lancet 1996; 347: 561-568.
  9. E. Lindahl, P. Venge, L. Wallentin. Troponin T Identifies Patients With Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit From Long-Term Antithrombotic Protection. JACC 1997; 29: 43-48.
  10. M. Cohen, C. Demers, E. Gurfinkel et al. A comparison of low-molecular-weight heрarin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337: 447-452.
  11. E. Antman, C. McCabe, E. Gurfinkel et al. Enoxaparin Prevents Death and Cardiac Ischemic Events in Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial. Circulation 1999: 100: 1593-1601.
  12. The FRAX.I.S. Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndrome). Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562.
  13. W. Klein, A. Buchwald, S. Hillis et al. Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin With Unfractionated Heparin Acutely and With Placebo for 6 Weeks in the Management of Unstable Coronary Artery Disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation 1997; 96: 61-68.
  14. S. Goodman, M. Cohen, F. Bigonzi et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: 1-year results of the ESSENCE Study. JACC 2000; 36: 493-698.
  15. S. Goodman, A. Barr, A. Sotchouk et al. Low molecular weight heparin decreases rebound ischemia in unstable ungina or non-Q-wave myocardial infarction: the Canadian ESSENCE ST monitoring substudy. JACC 2000; 36: 1507-1513.
  16. Грацианский Н.А., Явелов И.С., Покровская Е.В., по поручению группы исследователей, Россия. Эноксапарин при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q: результаты многоцентрового исследования в России. Кардиология 2000; №4: 4-14.
  17. L. Guzman, R. Henquin, E. Gurfinkel et al. Role of enoxaparin in patients undergoing percutaneous revascularization in the setting of unstable angina. A TIMI 11B substudy. Eur Heart J 2001; 20 (abstr. suppl.): 260.
  18. G. Bozovich, E. Gurfinkel, E. Antman et al. Superiority of enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina/ non-Q-wave myocardial infarction regardless of activated parcial thromboplastin time. Am Heart J 2000; 140: 637-642.
  19. J. Furguson. Moving beyond unfractionated heparin for acute coronary syndromes: Xeno’s Parodox revised. Eur Heart J 2002; 23: 264-7.
  20. Е. Antman, M. Cohen, D. Radley et al. Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. TIMI 11B-ESSENCE Meta-Analysis. Circulation 1999: 100: 1602-1608.
  21. Е. Antman, M. Cohen, S. McCabe et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23: 308-314.
  22. K. Fox, E. Antman, M. Cohen et al. Is Initial Treatment With Enoxaparin Beneficial in Unstable Angina/Non-ST Segment Elevation Patients Who Later Undergo Percutaneous Coronary Intervention (PCI) JACC 2001; 37 (supplement A): abstract 831-6.
  23. E. Antman, M. Cohen, P. Bernink et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000; 284: 835-842.
  24. D. Morrow, E. Antman, S. Snapinn et al. An integrated clinical approach to predicting the benefit of tirofiban in non-ST elevation acute coronary syndromes. Application of the TIMI Risk Score for UA/NSTEMI in PRISM-PLUS. Eur Heart J 2002; 23: 223–229.
  25. C. Cannon, W. Weintraub, L. Demopoulos. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001; 344: 1879-87.
  26. L. Michalis, N. Papamichael, C. Katsouras et al. Enoxaparin versus tinzaparin in unstable coronary syndromes. A head-to-head comparison (EVET trial). Eur Heart J 2001; 22 (abstr. suppl.): 664.
  27. S. Goodman, G. Bozovich, M. Tan et al. The greatest benefit of enoxaparin (low molecular weight heparin) over unfractionated heparin in acute coronary syndromes is achieved in patients presenting with ST segment depression. Circulation 2001, AHA Scientific session, abstract 2598.
  28. D. Morrow, E. Antman, M. Tanasijevic et al.Cardiac troponin I for stratification of early outcome and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI 11B substudy. JACC 2000; 36: 1812-1817.
  29. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without SТ-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
  30. ACC/AHA Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention (Revision of the 1993 PTCA Guidelines). A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1993 Guidelines for Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty). JACC 2001; 37: 2239i–2239lxvi.
  31. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1406-1432.
  32. D. Kereiakes, N. Kleiman, E. Fry et al. Dalterarin in combination with abciximab during percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2001; 141: 348-352.
  33. D. Kereiakes, G. Grines, E. Fry et al. Enoxaparin and abciximab adjunctive pharmacotherapy during percutaneous coronary intervention. J Invas Cardiol 2001; 13: 272-278.
  34. J. Ferguson, E. Antman, E. Bates et al. The use of enoxaparin and IIb/IIIa antagonists in acute coronary syndromes, including PCI: Final results of the NICE 3 study. JACC 2001; 37 (suppl. A): 365A.
  35. C. Cannon, F. Van de Werf, A. Avezum et al. Safety of the combination of low-molecular-weight heparin and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: observations from the global registry of acute coronary events (GRACE). Eur Heart J 2001; 22 (abstr. suppl.): 592.
  36. S James, M Pfisterer, S Husted et al. Safety of Abciximab in Addition to the Lmw Heparin Dalteparin as the Primary Treatment of Acute Coronary Syndromes (ACS). JACC 2001; 37 (supplement A): abstract: 1150-83.
  37. www.theHeart.org, 22 ноября 2001 г.
  38. M. Hussein, G. Galeote, N. Sorbino et al. Combination abciximab and enoxaparin or unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention: a randomized study. Eur Heart J 2001; 22: (abstr. suppl): 663.
  39. M. Cohen, P. Theroux, S. Weber et al. Evaluation of combination therapy with tirofiban and enoxaparin in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Eur Heart J 1999; 20: (abstr. suppl): 376.
  40. M. Madan, S. Radhakrishnan, A. Siega et al. Optimal anticoagulation and platelet inhibition are achieved when enoxaparin is combined with small molecule glycoprotein IIB/IIIA inhibition during elective percutaneous coronary intervention. Circulation 2001, AHA Scientific session, abstract 1834.
  41. Доложено на 20-й сессии Американской ассоциации сердца (Новый Орлеан, ноябрь 2000 г.).
  42. Доложено на 51-й сессии Американской коллегии кардиологов (Атланта, март 2002 г.).
  43. D. Bhatt, A. Lincoff. Combined use of eptifibatide and enoxaparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the pesults of the CRUISE trial. Circulation 2001, AHA Scientific session, abstract 1833.
  44. FRISC II Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Lancet 1999; 354: 701-707.
  45. L. Wallentin, A. Siegbahn, E. Diderholm. Lower anti-Xa levels after 6 weeks might contribute to the late loss of benefit of long-term low-molecular-weight heparin (dalteparin) treatment in the FRISC 2 medical trial. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 187.
  46. B. Lindahl, E. Diderholm, B. Lagerqvist et al. Effects on mortality of long-term treatment with l.m.w. heparin in relation to troponin T level and ECG findings - a FRISC-2 substudy. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 521.
  47. FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Lancet 1999; 354: 708-715.
  48. L. Wallentin, E. Swahn, F. Kontny et al. Low molecular weight heparin (dalteparin) as a ”bridge-to-revascularisation” – one year follow-up of patients appropriate for early revascularisation in the noninvasive cohort of the FRISC-2 trial. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 599.
  49. L. Wallentin, B. Lagerqvist, S. Husted et al. Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strategy in unstable coronary-artery disease : the FRISC II invasive randomized trial. Lancet 2000; 356: 9-16.
  50. B. Lindahl, E. Diderholm, B. Lagerqvist et al. Invasive vs noninvasive strategy in relation to troponin T level and ECG findings - a FRISC-2 substudy. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 469.
  51. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Web Version.
  52. G. Frostfeldt, G. Ahlberg, G. Gustafsson et al. Low Molecular Weight Heparin (Dalteparin) as Adjuvant Treatment to Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction – A Pilot Study: Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes (BIOMACS II). JACC 1999; 33: 627-633.
  53. F. Kontny, J. Dale, U. Abildgaard et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. JACC 1997; 39: 962–969.
  54. S. Baird, I. Menown, S. McBride et al. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin following fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002; 23: 627-632.
  55. A. Glick, R. Kornowski, Y. Michowich et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low-molecular-weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 77: 1145–1148.
  56. A. Ross, P. Molhoek, C. Lundergan et al. Randomized Comparison of Enoxaparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, With Unfractionated Heparin Adjunctive to Recombinant Tissue Plasminogen Activator Thrombolysis and Aspirin Second Trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001; 104: 648-652.
  57. Доложено на 50-й сессии Американской коллегии кардиологов (Орландо, март 2001 г.).
  58. L. Wallentin, D. Dellborg, B. Nilsson et al. The Low-Molecular-Weight Heparin Dalteparin as Adjuvant Therapy in Acute Myocardial Infarction: the ASSENT PLUS study. Clin Cardiol 2001; 24 (suppl. I): I-12-I-14.
  59. G. Tatu-Chitoiu, A. Tatu-Chitoiu, A. Bumbu et al. Accelerated Streptokinase and Enoxaparine - a new thrombolytic regimen in acute myocardial infarction (the ASENOX study). Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 177.
  60. E. Antman, H. Louwerenburg, H. Baars et al. Enoxaparin as Adjunctive Antithrombin Therapy for ST-Elevation Myocardial Infarction. Results of the ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation 2002; 105: 1642-1649.
  61. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-613.
  62. The Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 Trial Investigators. Thrombin-specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO-2 randomised trial. Lancet 2001; 358: 1855–1863.
  63. F. Esteves, J. Braga, M. Rocha et al. Comfirmation that heparins are an alternative to promote early reperfusion – the CHEAPER study. Eur Heart J 1997; 18 (abstr. suppl.): 455.
  64. F. Esteves, J. Braga, M. Rocha et al. Comfirmation that heparins are an alternative to promote early reperfusion – the CHEAPER study. Am J Cardiol 1998; 31 (suppl. C): 94C.
  65. F. Kontny, J. Dale, U. Abildgaard et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. JACC 1997; 39: 962–969.
  66. B. Charbonnier. Fraxiparine and prevention of left ventricular thrombosis in non-thrombolyzed myocardial infarction. FATIV Study. Arch Mal Coeur Vaiss 1997; 90: 1215-1221.
  67. W. Geerts, J. Heit, G. Clagett et al. Prevention of Venous Thromboembolism. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119: 132S-175S.
  68. R. Choussat, G. Montalescot, J-P. Collet et al. Low dose intravenous enoxaparin in elective percutaneous coronary intervention. Circulation 2001, AHA Scientific session, abstract 3332.
  69. D. Kereiakes, C. Grines, E. Fry et al. Abciximab-enoxaparin interaction during percutaneous coronary intervention: final results of the NICE 1 and 4 trials. JACC 2000; 35 (suppl. A): 92A.
  70. J. Martin, E. Fry, G. Sanderink et al. Pharmacokinetic study of enoxaparin in patients undergoing coronary interventions after treatment with subcutaneous enoxaparin in acute coronary syndromes. The PEPCI study. Eur Heart J 2001; 22 (abstr. suppl.): 14.
  71. J. Coillet, G. Montalescot, L. Lison, et al. Percutaneous Coronary Intervention After Subcutaneous Enoxaparin Pretreatment in Patients With Unstable Angina Pectoris. Circulation 2001; 103: 658-663.
  72. M. Rabah, J. Premmereur, M. Graham et al. Usefulness of intravenous enoxaparin for percutaneous coronary intervention in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1999; 84: 1391-1395.
  73. K. Karsch, M. Preisack, B. Baildon et al. and REDUCE trial group. Low molecular weight heparin (reviparin) in percutaneous transluminal coronary angioplasty: Results of randomized, double-blind, unfractionated heparin and and placebo-controlled, multicenter trial (REDUCE trial). JACC 1996: 28: 1437-1443.
  74. D. Dudek, J. Legutko, M. Chyrchel. Safety and efficacy of dalteparin administration for elective percutaneous interventions. Comparison with enoxaparin and unfractionated heparin. Eur Heart J 2001; 22: (abstr. suppl): 667.
  75. D. Dudek, P. Zymek, S. Bartus, et al. Prospective randomized comparison of enoxaparin versus unfractionated heparin for elective percutaneous coronary interventions among ticlopidine-pretreated patients. Eur Heart J 2000; 21: (abstr. suppl): 381.
  76. D. Dudek, S. Bartus, P. Zymek et al. Abciximab and Enoxaparin Administration During Elective High-Risk PTCA in Patients With More Than 3 Days of Ticlopidine Pretreatment. JACC 2000; 35 (suppl A): 91.
  77. J. Zidar. Low molecular weight heparins in coronary stenting. The ENTICES trial. Am J Cardiol 1998; 82: 29L-32L.
  78. W. Batchelor, K. Mahaffey, P. Berger. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Enoxaparin After High-Risk Coronary Stenting: The ATLAST Trial. JACC 2001; 38: 1608–1613.
  79. S. Clark, N. Vitale, J. Zacharias, J. Forty. Effect of low molecular weight heparin (fragmin) on bleeding after surgery. Ann Thorac Surg 2000; 69: 762-764.
  80. G. Jones, J. Muhlestein, K. Jones et al. Pre-operative use of enoxaparin compared to unfractionated heparin increases the incidence of post-operative bleedings after open heart surgery in patients presented with an acute coronary syndrome. Circulation 2001, AHA Scientific session abstract 2828.
  81. ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923.
  82. H. Bechtold, H. Sawitzki, D. Guzenhauser, D. Janssen. Anticoagulation with low-molecular-weight heparin dalteparin in atrial fibrillation. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 8.
  83. E. Koomen, J ten Berg, K. Hamraoui et al. Usefulness of low-molecular-weight heparin for early transoesophageal echocardiography-guided cardioversion in outpatients with atrial fibrillation or atrial flutter. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 557.
  84. J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al. Managing Oral Anticoagulant Therapy. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119 (suppl.): 22S-38S.
  85. I. Ferreira, L. Dos, M.P. Tornos et al. Is low-molecular-weight heparin a safe alternative to unfractioned heparin in patients with prosthetic mechanical heart valves who must interrupt antithrombotic therapy? Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 301.