Новости

Магний как средство лечения острого инфаркта миокарда: окончательное разочарование


(по материалам XXIV Конгресса Европейского кардиологического общества, Берлин, сентябрь 2002 г.)

Хотя внутривенное введение солей магния как средство лечения острого инфаркта миокарда (ИМ) изучается в рандомизированных клинических исследованиях уже более 20 лет, его роль в лечениии этого заболевания до последнего времени оставалась не ясной. Результаты 13-ти рандомизированные контролируемых исследований, в совокупности включавших около 63000 больных, противоречивы [1-4]. Так, первоначально при объединенном анализе 7 таких исследований, выполненных в 1980-1990 гг. и включавших в совокупности 1266 больных, оказалось, что инфузия магния в ранние сроки заболевания сопровождается существенным снижением риска смерти – на 56% [1]. Похожий результат был получен и в более крупном исследовании LIMIT-2 (2316 больных), выполненном в 1987-1992 гг. – внутривенная инфузия сульфата магния в течение 24 ч при остром ИМ приводила к снижению смертности, которое, однако, было не столь выраженным, как представлялось ранее, и составляло 24% в течение ближайшего месяца [5]. Результат наиболее крупного из проведенных исследований ISIS-4 (58050 больных, 1991-1993 гг.) оказался разочаровывающим – сульфат магния в дозе, практически аналогичной исследованию LIMIT-2, не влиял на смертность (наоборот, имелась тенденция в неблагоприятному воздействию на течение и исход заболевания) [6]. Однако оставалась надежда, что магний все-таки может быть эффективным в какой-либо из подгрупп высокого риска (например, у пожилых, принимающих мочегонные и дигоксин, у больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью или при недостаточном поступлении солей магния с пищей) [7]. На такую возможность указывали и результаты регрессионного анализа, показавшего, что эффективность вмешательства увеличивается при нарастании риска неблагоприятного исхода [1]. Кроме того, как минимум в 8-ми исследованиях на животных оказалось, что магний способен уменьшить размер ИМ только в том случае, если его введение начато до реперфузии или одновременно с ней [8]. Все это дало основания предполагать, что раннее начало внутривенной инфузии магния может привести к снижению смертности больных ИМ с подъемами сегмента ST, имеющих высокий риск неблагоприятного исхода. Данная гипотеза проверялась в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MAGIC (Magnesium in Coronaries), результаты которого доложил на XXIV Конгресса Европейского кардиологического общества председатель руководящего комитета E.M. Antman.

В исследование включались больные с ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ в первые 6 ч после начала заболевания, не имевшие кардиогенного шока, атриовентрикулярной блокады высокой степени и тяжелой почечной недостаточности. Из них было сформировано 2 группы больных высокого риска: первая из лиц в возрасте 65 лет и старше, подходящих для реперфузионной терапии (под этим понимали отсутствие противопоказаний и доступность тромболитика или инвазивных методов реканализации коронарной артерии), и вторая из не подходящих для реперфузионной терапии. Отобранные больные рандомизировались к 24-часовой инфузии сульфата магния (в/в 2 г в течение 15 мин, затем в/в инфузия 17 г в течение 24 ч) или плацебо. Первичной конечной точкой была смертность за 30 сут.

Набор больных проходил с апреля 1999 г. по март 2002 г. Участвовало 278 центров в 14 странах. Было рандомизировано 6213 человек. Примечательно, что наибольшее число больных было включено в России (4423 человека или 71,1%), а для больных, включенных в России, Грузии и Болгарии, составила 90,9%. При этом количество больных, по разным причинам не подходивших для реперфузионной терапии, составило 4289 или 69% от всех включенных в исследование. О высоком риске больных, вошедших в исследование, свидетельствует значение индекса риска TIMI, который в целом был даже несколько выше, чем в исследовании InTIME II (медианы 4 и 3, соответственно). Медиана времени после появления симптомов ИМ до начала введения исследуемых препаратов составила 3,8 ч. Первоначально исследуемый препарат получили практически все больные (99%), 24-часовая инфузия закончена у 91%. Магний вводился до вмешательств по реперфузии миокарда или одновременно с ними в 96% случаев. В целом переносимость внутривенной инфузии препарата оценена докладчиком как хорошая: частота прекращения лечения в связи с гипотонией составила 4%, в связи с брадикардией или блокадой – 2%.

Частота вмешательств с доказанным положительным влиянием на смертность после перенесенного ИМ в исследовании MAGIC была достаточно высокой: аспирин, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ получали 93, 53 и 52% больных, соответственно.

Смертность в течение 30 сут у больных, получавших сульфат магния, составила 15%, в группе плацебо – 15% (относительный риск 1,0; р=0,97). Магний был фактически эквивалентен плацебо в 8-ми заранее выделенных подгруппах (включавщих больных в возрасте 65 лет и старше, подходящих для реперфузионной терапии, и тех, у кого реперфузионная терапия не проводилась; введение болюса препарата в первые 3 ч после начала заболевания и позже; наличие или отсутствие ИМ в анамнезе; наличие или отсутствие в анамнезе сахарного диабета). Магний существенно не отличался от плацебо и при анализе 15-ти ретроспективно выделенных подрупп больных (включавших лиц мужского или женского пола; США и Канаду, Россию, Грузию и Болгарию или другие страны; совместное или изолированное использование аспирина, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ; нормальную и сниженную фракцию выброса, оцененную в период госпитализации). Отсутствие эффекта при лечении магнием было подтверждено и при регрессионном анализе, учитывавшем другие факторы, способные повлиять на смертность.

Вторичные конечные точки (неинвазивное и инвазивное лечение сердечной недостаточности, необходимость в дефибралляции или электрокардиостимуляции) в группах магния и плацебо отмечены с равной частотой.

Обсуждая результаты исследования MAGIC E.M. Antman привел два возможных объяснения несовпадения результатов ранних и более поздних исследований магния при остром ИМ. Так, число больных, включенных в ранние исследования, было недостаточным. С учетом тенденции публиковать в основном исследования с положительным результатом, это могло привести к переоценке эффекта магния из-за ошибки I типа. Исследования ISIS-4 и MAGIC были достаточно крупными, чтобы исключить влияние случайности и более точно оценить реальную эффективность лечения. Однако положительный результат исследования LIMIT II, включавшего более 2000 больных, наводит на мысль об иной, не только статистической, причине имеющихся противоречий. Частота использования вмешательств, способных улучшить прогноз заболевания (в частности, аспирина, ингибиторов АПФ), в исследованиях ISIS-4 и MAGIC, выполненных после 1990 г., была сопоставимой и существенно более высокой, чем при более раннем изучении. Поэтому не исключено, что возможное кардиопротективное действие магния замещало воздействие другого лечения, которое в более ранних исследованиях широко не применялось. Соответственно, при современном лечении острого ИМ, магний, по-видимому, не способен что-либо добавить к положительному влиянию широко используемых вмешательств.

Комментируя полученные данные, R. Collins привлек внимание к совпадению результатов исследований MAGIC и ISIS-4. Хотя сметрность на протяжении 35 сут в исследовании ISIS-4 была более низкой, ни одной из выделенных подгрупп с высоким риском неблагоприятного исхода (отсутствие тромболитической терапии, возраст, наличие критериев для коронарной реперфузии на ЭКГ, сердечная недостаточность, использование мочегонных и другие), также, как и при раннем начале лечения, магний не имел преимущества перед контролем. После объединения результатов проведенных исследований (10 небольших, LIMIT-2, ISIS-4 и MAGIC), включавших в совокупности более 68000 больных, смертность у получавших магний составила 8,3%, в группах контроля – 8,2%, что соответствует недостоверному увеличению риска на 1,5%. При этом способ введения магния в исследованиях LIMIT-2, ISIS-4 и MAGIC практически совпадал (в/в 8 ммоль за 5 мин в LIMIT-2 или 15 мин в ISIS-4 и MAGIC с последующей инфузией 69 ммоль в LIMIT-2 и MAGIC или 72 ммоль в ISIS-4).

Таким образом, выводы, которые были сделаны на основании исследования MAGIC с учетом предшествующих данных, очевидны: показаний к рутинному назначению магния у больных с ИМ с подъемами сегмента ST (как и у больных с подозрением на острый ИМ) нет при любом уровне риска. Однако введение магния, видимо, не вредит и он может продолжать использоваться для возмещения дефицита электролитов и лечения определенных видов аритмий (в частности, желудочковой тахикардии типа “пируэт”). При этом поскольку большинство пациентов в исследовании MAGIC было включено в России, полученный в нем результат имеет непосредственное отношение к практике лечения больных в нашей стране.

Подготовил И.С. Явелов

Литература.

  1. Antman E.M. Magnesium in Acute Myocardial Infarction. Overview of Available Evidence. Am Heart J 1996; 132: 487-495.
  2. Явелов И.С. Внутривенная инфузия солей магния при острых коронарных синдромах: есть ли основания к применению? Кардиология 1994; № 12: 62-72.
  3. Явелов И.С. Внутривенная инфузия магния при остром инфаркте миокарда. Кардиология 1996; 36, № 10: 79-82.
  4. Woods K.L., Abrams K. The importance of effect mechanism in the design and interpretation of clinical trials: the role of magnesium in acute myocardial infarction. Prog Cardiovasc Dis 2002; 44: 267-74.
  5. Woods K.L., Fletcher S., Roffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: results of the second Leicester Intravenous Megnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet 1992; 339: 1553-1558.
  6. ISIS-4 Collaborative group. ISIS-4: A randomized factorial assessing of early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-685.
  7. Casscells W. Magnesium and myocardial infarction. Lancet 1994; 343:807-809.
  8. Antman E.M. Magnesium in Acute Myocardial Infarction. Timing is Critical. Circulation 1995; 92: 2367-2372.

Журнал "Кардиология", т.42, №11, стр. 51, 72, 91
Издательство Медиасфера.