Новости кардиологии

Результаты исследования OASIS-5/Michaelangelo: Драматическое снижение кровотечений при применении фондапаринукса в сравнении с эноксапарином

Подготовлено Н.А. Ваулиным И.Р.Трифоновым

На ежегодном конгрессе Европейского Кардиологического Общества 5 сентября 2005 были представлены результаты крупнейшего многоцентрового исследования  при остром коронарном синдроме без подъемов ST сегмента (ОКС) - Michaelangelo OASIS-5. Основной результат - фондапаринукс снижал частоту кардиоваскулярных событий так же эффективно как эноксапарин, но с вдвое меньшим числом кровотечений.

Слайды доклада С.Юсуфа можно загрузить здесь ~ 8 Mb

Фондапаринукс является первым препаратом из новой группы селективных блокаторов фактора свертывания крови Ха. По химической природе эти вещества представляют искусственно синтезированные олигосахариды (фондапаринукс – пентасахарид). В отличие от низкомолекулярных гепаринов, влияющих и на Ха, и на IIa факторы, эта группа лекарств изолированно блокирует фактор Ха. Такой механизм действия позволяет более эффективно блокировать тромбин, поскольку блокада одной молекулы Ха фактора блокирует 50 молекул IIа фактора. Кроме того, после инактивации одной молекулы Ха фактора, молекула фондапаринукса освобождается в кровоток и последовательно связывается с новыми молекулами Xa фактора. Это обеспечивает возможность вводить один раз в 24 часа фиксированную, единую для всех больных, небольшую дозу фондапаринукса (2,5 мг) и достигать предсказуемого действия на систему коагуляции. Лечение фондапаринуксом не требует контроля показателей коагуляции. Антидота к препарату так же пока не существует. В случае возникновения кровотечения на фоне лечения фондапаринуксом необходимо вводить свежезамороженную плазму крови. Важными преимуществами фондапаринукса является его гипоаллергенность (отсутствие в молекуле полипептидной цепи) и неспособность вызывать тромбоцитопению (1).

Эффективность фондапаринукса при предотвращении тромбоэмболических осложнения после больших ортопедических операций была исследована в четырех крупных рандомизированных исследованиях (EPHESUS, PENTATHLON 2000, PENTAMAKS, PENTIFRA), включавших в совокупности 7344 больных (2,3,4,5). В трех из них фондапаринукс достоверно превосходил эноксапарин по способности предотвращать тромботические осложнения (относительное снижение риска> 50%). В исследовании PENTATHLON 2000 превосходство фондапаринукса было статистически недостоверно. Эффективность фондапаринукса  изучалась в PENTUA (6), в которое включались больные(n=1147) с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST (ОКСБПST). Больные были рандомизированы к фондапаринуксу в дозах 2,5 или 4 или 8 или  12 мг в сутки подкожно в течение 2-7 дней (первая инъекция выполнялась внутривенно) или к эноксапарину (1 мг/кг веса) подкожно. За 9 дней наблюдения количество первичных конечных точек (смерть или инфаркт миокарда или рецидивирующая ишемия) было минимальным в группе получавших 2,5 мг фондапаринукса в сутки (p<0,01 против получавших 4 мг в сутки, p=0,03 против получавших 8 мг в сутки, и p=0,04 по отношению к получавшим  эноксапарин соответственно). Доля больных с любыми кровотечениями была так же минимальной в этой группе (3,9%).

Обнадеживающие результаты исследования PENTUA позволили выбрать режим дозирования фондапаринукса для дальнейшего изучения и спланировать крупное многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое ОASIS-5 (An International Randomized Double-Blind Study Evaluating The Efficacy And Safety of Fondaparinux Versus Enoxaparin In The Acute Treatment Of Unstable Angina/Non ST-segment Elevation Myocardial Infarction Acute Coronary Syndromes).

Материалы и методы. В OASIS-5  включались больные старше 20 лет, госпитализированные в пределах 24-х часов с момента развития приступа ишемического дискомфорта в покое или при минимальной физической активности продолжавшегося более 5 минут или потребовавшего приема нитроглицерина под язык. Необходимо было наличие 2-х критериев из 3-х: возраста 60 лет и более; уровень сердечного тропонина Т или I, или МВ фракции креатинфосфокиназы превышающий верхнюю границу нормы; наличия хотя бы одного типа изменений ЭКГ, свидетельствующего об ишемии миокарда (стойкое снижение сегмента ST на 0,1 mV и более минимум в двух смежных отведениях, инверсия зубца Т более чем на 0,3 mV, проходящие сразу после начала лечения подъемы/снижения сегмента ST).

 Не включались пациенты с высоким риском кровотечений, с наличием некоронарных показаний для лечения антикоагулянтами, с наличием тяжелой сопутствующей патологиии (включая уровень креатинина в сыворотке >=265 мкмоль/л) и со стандартными противопоказаниями для участия в клиническом исследовании.

В случае если больной уже получил нефракционированный или низкомолекулярный гепарин до включения, рандомизация откладывалась на 2 или 6 часов, соответственно.

Больные рандомизировались к лечению фондапаринуксом в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки в течение 8 дней (или до момента выписки из стационара или выполнения ЧКВ) или к лечению эноксапарином (1 мг/кг веса 2 р/сут ) в течение 2-8 дней (на усмотрение исследователя). Если клиренс креатинина был от 20 до 30 мл/минуту, то доза эноксапарина составляла 1 мг/кг 1 раз в сутки. Схема назначения исследуемых препаратов при выполнении ЧКВ представлена на рисунке 1. Фондапаринукс или рассчитанная по весу доза НФГ должны были быть введены внутривенно минимум за минуту до введения катетера.

Рис. 1. Схема назначения исследуемого препарата при проведении ЧКВ в зависимости от времени проведения процедуры и применения блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов

В период лечения исследуемыми препаратами запрещено было лечение гепарином и гепариноидами, непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками, а так же декстранами.

Наблюдение за больными осуществлялось в период госпитализации, а так же на визитах, выполнявшихся через 8 (если выписан раньше), 30, 90 и 180 дней со дня рандомизации.

При оценке эффективности  качестве первичной конечной точки учитывали сумму случаев смерти от всех причин, инфарктов миокарда, и рефрактерной ишемии до 9 дня наблюдения включительно. В качестве вторичной конечной точки учитывали эти же события, случаи инсультов, развития нефатальной остановки кровообращения, сердечной недостаночности и их сочетание на остальных этапах наблюдения. При оценке безопасности первичной конечной точкой были случаи больших кровотечений до 9-го дня наблюдения, вторичной – любое кровотечение на остальных этапах наблюдения. Большое кровотечение регистрировалось в случае, если оно было фатальным, внутричерепным с симптомами, забрюшинным, внутриглазным с последующим значительным снижением зрения, а так же сопровождавшимся снижением гемоглобина на 30 г/л или требующее переливания двух и более доз крови.

 

Результаты.

 

Результаты испытания представлены 5-го сентября 2005 года в Стокгольме на ежегодном конгрессе Европейского Кардиологического Общества.

Испытание OASIS-5, стало крупнейшим исследованием при ОКС. Всего в 576 центрах из 41 страны было рандомизировано 20 078 пациентов высокого риска: 2/3 имели повышенные уровни маркеров некроза, у половины были депрессии ST –сегмента на ЭКГ. Важно отметить что представленные результаты были получены на фоне мощной антитромботической терапии , включавшей аспирин (97%), тиенопиридины (67%), ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (18%). Кроме того 78% получали статины уже на стационарном этапе.

В результате, кривые накопления конечных точек практически наложились друг на друга (см. рис 2), а отношение рисков при приеме фондапаринукса относительно терапии эноксапарином составило 1.01 (95% ДИ 0.90-1.13) и статистическая гипотеза, положенная в основу исследования: "фондапаринукс не хуже, чем эноксапарин" была полностью подтверждена.

Рисунок 2. Первичная конечная точка: смерть от всех причин, инфаркты миокарда и рефрактерная ишемии за 9 дней.

К 30-му дню отмечено  достоверное снижению пусть и вторичной, но очень важной конечной точки - смертности и ряда других клинических конечных точек (см. таблицу 4). Этот  эффект сохранялся во всех подгруппах вне зависимости от наличия или отсутствия чрескожного вмешательства, от применения нефракционированного гепарина перед началом терапии фондапаринуксом, пола, возраста и т.д.  

Д-р Салим Юсуф, один из организаторов OASIS-5,  отметил, что цена фондапаринукса <в Канаде> уже сейчас составляет  около 70% от цены эноксапарина в пересчете на одного больного. Таким образом, этот препарат обладает лучшим клинический эффектом без дополнительных финансовых затрат. Со слов Юсуфа, пролечив 1000 пациентов с ОКС фондапаринуксом вместо эноксапарина удается предотвратить дополнительно 10 смертей или инфарктов миокарда, 4 инсульта и 25 крупных кровотечений. На основании приведенных данных, докладчик предположил, что в ближайшее время фондапаринукс может стать антитромботическим препаратом первого выбора в лечении пациентов с ОКС. Однако, его оппонент из органов здравоохранения напомнил, что для изменения официальных показаний к назначению лекарственного средства административные органы, такие как FDA или его европейский аналог EMEA, требуют результаты по крайней мере 2-х крупных рандомизированных исследований.

По словам д-ра Р.Калифа, причиной равного эффекта сравниваемых препаратов при значительно меньшем числе кровотечений в группе фондапаринукса может быть отсутствие дозозависимого клинического эффекта последнего. Иными словами, фондапаринукс эффективен уже в малой дозе, которая не приводит к повышению риска кровотечений, в отличие от эноксапарина.

Таблица 1. Результаты к 9-му дню наблюдения

Конечная точка

Эноксапарин, n=10 021 (%)

Фондапаринукс, n=10 057 (%)

Смерть + инфаркт миокарда+ рефрактерная ишемия *

5.8

5.9

Смерть +  инфаркт миокарда

4.1

4.1

Смерть

1.9

1.8

Инфаркт миокарда

2.7

2.7

Рефрактерная ишемия

1.9

2.05

*-первичная конечная точка испытания

Таблица 2. Кровотечения к 9-му дню наблюдения

 

Эноксапарин, n=10 021 (%)

Фондапаринукс, n=10 057 (%)

ОР (95% ДИ)

p

Общее число кровотечений

7.0

3.2

0.44 (0.39-0.51)

<<0.0001

Большие кровотечения

4.0

2.1

0.53 (0.45-0.62)

<<0.0001

Большие кровотечения по TIMI

1.3

0.7

0.54 (0.41-0.73)

<<0.0001

Малые кровотечения

3.1

1.1

0.35 (0.28-0.43)

<<0.0001

 Число трансфузий препаратов крови было меньше в группе фондапаринукса (3.4% vs 4.4%; p<<0.00001)

Таблица 3. Характеристика кровотечений, развившихся до 9-го дня

 

Эноксапарин

Фондапаринукс

p

Все большие кровотечения

404 (4%)

215 (2.1%)

<<0.0001

Внутричерепное

5

6

 

Хирургическая остановка кровотечения

74

41

0.0001

Забрюшинное

37

9

0.0001

Снижение Hb на 3 г/дл и более

312

150

0.0001

Трансфузия 2-х и более доз крови*

275

162

0.0001

* - в английском варианте "unit" - объем крови полученный от одного донора за один раз, ~200-300 мл

При проведении анализа по суммарному клиническому эффекту и частоте кровотечений, преимущество с высокой степенью достоверности оказалось за фондапаринуксом (отношение риска 0.82 [95% ДИ 0.74-0.90]; p<0.00001).

Снижение частоты кровотечений привело к снижению смертности

По словам С. Юсуфа,  расхождение кривых частоты кровотечений отмечалось только в первые несколько дней, а в дальнейшем они шли параллельно. Тем не менее, кривые эффективности продолжали расходиться в пользу фондапаринукса и через 30, и через 180 дней. Через 6 месяцев число смертей и инсультов, а так же комбинации смерть+инфаркт - в  группе фондапаринукса оказалось достоверно ниже, чем в контроле (табл.5).

Таблица 4. Конечные точки к 30-му дню

Конечная точка

Эноксапарин, %

Фондапаринукс, %

p

Смерть + инфаркт миокарда+ +рефрактерная ишемия*

8.8

8.1

NS

Смерть +  инфаркт миокарда

6.9

6.2

0.077

Смерть

3.5

2.9

0.022

Инфаркт миокарда

4.2

3.9

NS

Рефрактерная ишемия

2.3

2.2

NS

 

Таблица 5. Конечные точки к 180-му дню

Конечная точка

Эноксапарин(%)

Фондапаринукс(%)

p

Смерть + инфаркт миокарда+ +рефрактерная ишемия

13.1

12.1

0.055

Смерть + инфаркт

11.2

10.3

0.036

Смерть

6.3

5.6

0.037

Инфаркт

6.3

6.0

0.33

Инсульт

1.6

1.3

0.029

Смерть+инфаркт+ инсульт*

12.3

11.1

0.005

 *Ретроспективнй анализ

Снижение смертности на 30-й день в группе фондапаринукса было прямо связано со снижением частоты кровотечений. В группе эноксапарина к этому дню умерло на 57 человек больше, чем в группе вмешательства, и у 39 из них (68%) были кровотечения. Характерно, что докладчики неоднократно подчеркивали важность кровотечения как самостоятельного фактора неблагоприятного прогноза в отношении коронарных событий и смерти при ОКС.

Спорный вопрос: Тромбоз катетера во время ангиопластики

Единственной клинической проблемой при применении фондапаринукса оказалось некоторое увеличение частоты тромбозов катетеров при проведении чрескожных вмешательств (ЧКВ). Частота других осложнений по группам представлена в таблице 6.

По словам д-ра Юсуфа, это могло объясняться существенно большим числом пациентов в группе эноксапарина, получавших нефракционированный гепарин (НФГ) во время ЧКВ. На основании этого предположения была выпущена поправка к протоколу, согласно которой,  во время ЧКВ пациентам необходимо вводить небольшие дозы НФГ.

В ходе проведения ретроспективного анализа  действительно оказалось, что до изменения протокола, у пациентов, подвергавшихся ЧКВ в испытуемой группе даже отмечалось небольшое превышение по частоте ИМ/смерти, а после внедрения поправки к протоколу преимущество по этому показателю стало за фондапаринуксом в этой категории пациентов.[1] 

Таблица 6. Осложнения ЧКВ за первые 30 дней

Событие

Эноксапарин, n=3089 (%)

Фондапаринукс, n=3118 (%)

p

Введение НФГ во время ЧКВ

53.8

18.8

-----

Любое коронарное событие

8.6

9.6

0.18

Закрытие сосуда

1.1

1.5

0.20

Сосудистые осложнения в месте пункции

8.1

3.3

<<0.0001

Псевдоаневризма

1.6

1.0

0.039

Большая гематома

4.4

1.6

<<0.0001

Тромбоз катетера

0.5

1.3*

0.001

После внедрения рутинного назначения НФГ перед ЧКВ, из 330 пациентов подвергнутых процедуре и получавших фондапаринукс, только у одного развился тромбоз катетера.

Литература

1.      Herbert JM, Petitou M, Lormeau JC, Cariou R, Necciari J, Magnani H, Zandberg P,Van Amsterdam RGM, Van Boeckel CAA, and Meuleman DG.ORG31540/SR90107A, a novel anti-factor Xa antithrombotic agent. Cardiovascular Drug Review. 1997;15:1-26.

2.      Turpie AGG, Gallus AS, Hoek JA for the Pentasaccharide Investigators. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001 ;344:619-25.

3.      Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG. Fondaparinux versus enoxat.rin for the prevention of venous thromboembolism in elective hip replacement surgery. A randomized double-blind comparison. Lancet (in press 2002).

4.      Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG. A randomized double-blind comparison of fondaparinux with enoxaparin for the prevention of venousthromboembolism after elective hip replacement surgery. Lancet (in press 2002).

5.      Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:1298-304.

Gardien M, Boland J., Simoons et al. A dose finding study of fondaparinux in patients with non ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes: the PENTUA study.
 

[1] Что касается отечественного здравоохранения, то для неинвазивной в своей массе российской кардиологии, эта дискуссия имеет в основном теоретическое значение.




Дата обновления: 13/09/05