Новости

Исследование PACT
(Pravastatin Acute Coronary Treatment, Лечение ОКС правастатином):
Раннее назначение статина после развития ОКС безопасно, но имеет ограниченный эффект за 30 дней лечения.

09 мая 2002 г
XIV Всемирный кардиологический конгресс
Сидней, Австралия

Результаты исследования, в котором правастатин назначался в ближайшие 24 часа после развития симптомов острого коронарного синдрома (ОКС) показали безопасность такой терапии. Однако, досрочная остановка исследования затрудняет оценку клинического эффекта раннего назначения статина.

PACT (Pravastatin Acute Coronary Treatment, Лечение ОКС правастатином) - единственное законченное на сегодняшний день многоцентровое исследование, где начало терапии статином приходилось на первые сутки после развития ОКС. Первые результаты были представлены на XIV всемирном кардиологическом конгрессе 09 мая 2002 г.

Согласно заявлению ведущего исследователя д-ра П. Томпсона (Peter L. Thompson, Западно-австралийский университет, Австралия), включение пациентов в исследование, спонсируемое фирмой Бристоль-Майерс-Сквибб, было остановлено спонсором в 2001 году в свете накопления доказательств из других исследований о положительном влиянии раннего назначения статинов при ОКС.

По заявлению П. Томпсона, исследователи хотели бы продолжить исследование, несмотря на некоторое замедление темпа набора пациентов в связи с тенденцией среди лечащих врачей назначать статины до выписки из госпиталя. Однако, компания решила перенести инвестирование в проект PROVE-IT («Сравнение Правастатина и Аторвастатина и лечение инфекции»), что, по мнению докладчика является «разумным коммерческим решением».

В итоге, в исследование было включена только треть от запланированных 10 000 пациентов. Со слов П. Томпсона, количество конечных точек составило 410 среди 3408 пациентов за 30 дней наблюдения (около 12%) и соответствовало расчетному значению. Полученный лечебный эффект в виде снижения риска при терапии статином оказался равным 6,4% вместо ожидаемых 15% и был статистически незначимым.

Интерпретация результатов исследования оказалась затруднительной в связи с его досрочной остановкой. Тем не менее, полученные данные говорят об очень раннем действии при назначении эффективной дозы статина во время ОКС. Полученные результаты по безопасности оказались аналогичны данным, полученным в предыдущих работах. В выводе докладчик подчеркнул, что начало терапии правастатином в эффективной дозе в первые 24 часа развития ОКС безопасно и хорошо переносится.

PACT – одно из нескольких исследований, где статины назначаются в ранние сроки после эпизода обострении КБС. Результаты некоторых из них опубликованы, а другие – еще продолжаются. К ним относятся MIRACL, результаты которого были уже представлены ранее, A to Z (От Агграстата к Зокору), PRINCESS и PROVE IT. Каждое из них имеет в основе собственную гипотезу. Особенность PACT – наиболее раннее назначение статина, в пределах 24 часов после развития симптомов ОКС. Кроме того, исследование предполагало самый короткий срок лечения и наблюдения – 30 дней после рандомизации.

Разработчики исследования посчитали целесообразным такой подход, потому что в нескольких предыдущих публикациях правастатин в небольших исследованиях хорошо переносился и оказывал ранний эффект при ОКС.

Таблица 1. Раннее назначение статинов при обострении КБС
Исследование Препарат Время от обострения до начала терапии Длительность наблюдения
A to Z Тирофибан (фаза А)
Симвастатин (фаза Z)
1-10 дней 12 месяцев
MIRACL Аторвастатин vs. Плацебо 96 ч 4 месяца
PACT Правастатин/ Плацебо < 24 ч 1 месяц
PRINCESS Церивастатин vs. Плацебо 96 ч 3 месяца
PROVE-IT Правастатин vs. Аторвастатин
&
Гатифлоксацин vs. Плацебо
1-10 дней 24 месяца

Пациенты, включаемые в PACT, поступали в стационар в пределах 24 часов после развития симптомов с электрокардиографическим подтверждением острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии. Пациентам с неподтвержденным в дальнейшем ОКС терапия отменялась, но они продолжали наблюдаться и включались в анализ.

Больные рандомизировались в две группы: получающих правастатин по 40 мг в день или плацебо. Часть больных в начале исследования получали по 20 мг правастатина. Лечение в рамках протокола осуществлялось в течение 4-х недель, а дальнейшая терапия осуществлялась по усмотрению лечащих врачей. В первичную комбинированную конечную точку входили: смерть от любых причин, ОИМ (исключая послуживший поводом для включения), повторная госпитализация в связи с нестабильной стенокардией в первый месяц после рандомизации.

Все 3408 пациентов были рандомизированы в центрах Австралии, Польши, Малайзии, Сингапура и Гон Конга. Около 60% из них имели первичный диагноз ОИМ. Статистический анализ осуществлялся «по намерению лечить» (intention-to-treat).

Томпсон подчеркнул, что у исходно липиды у пациентов были лишь минимально повышены. За 30 дней наблюдения зарегистрировано 410 конечных точек, включая 128 ИМ, 249 госпитализаций в связи с повторным эпизодом нестабильной стенокардии и 33 смерти. По словам Томпсона, эффект правастатина и плацебо на композитную конечную точку - смерть, ИМ, возобновление нестабильной стенокардии - был несколько больше в группе правастатина, но статистической достоверности этих различий не получено.

Абсолютное снижение риска для первичной конечной точки в группе правастатина составило 0,8% (95% ДИ -1.4; 3,0), а относительное снижение риска 6,4% (-13,2; 27,6) с большим доверительным интервалом. Не было отмечено значимых различий между группами и при анализе индивидуальных конечных точек, включая фатальный и нефатальный ИМ, впервые возникшую стенокардию,

возобновление стенокардии и смерть. При ретроспективном анализе после разделения группы пациентов, принимавших правастатин, по дозам, был выявлен более выраженный эффект в подгруппе, принимавших по 40 мг правастатина. Однако, это различие было недостоверно.

Таблица 2. Частота событий и эффект правастатина в зависимости от дозы (ретроспективный анализ).
Препарат N Частота событий Относительный эффект лекарства
Плацебо 211/1698 12,4% -
Правастатин все дозы 199/1710 11,6% 6,4%
20 мг правастатина 89/720 12,4% 0%
40 мг правастатина 110/990 11,1% 10,5%

В исследовании были получены обнадеживающие данные по безопасности: не выявлено существенных различий по нежелательным эффектам между группами. Не было отмечено увеличения частоты повышения печеночных ферментов или проявлений миопатии на фоне терапии по сравнению с контролем.

Ключевые результаты остаются неопределенными.

Во время дискуссии по результатам исследования, известный кардиолог К. Фокс (Keith A Fox) (Эдинбург, Великобритания) высказал сожаление по поводу преждевременного окончания набора пациентов. Он подчеркнул, что это было сделано по коммерческим соображениям спонсором, а не решением организаторов исследования. С его слов, это единственная работа, которая должна была дать информацию по раннему, в течение суток после развития ОКС, назначению статина. К сожалению, включение больных было остановлено после набора трети от планируемого количества пациентов, несмотря на то, что реальная частота развития конечных точек совпала с планируемой составила 12%.

К. Фокс отметил, что хотя Томпсон и характеризовал лечебный эффект вмешательства как «умеренное» снижение относительного риска на 6,4%, тем не менее верхняя граница доверительного интервала составила 27%, что считается выраженным эффектом.

«Большой доверительный интервал с одной стороны может свидетельствовать о вероятности выраженного эффекта, но с другой стороны – напротив, об его отсутствии. Мы в определенной степени разочарованы результатами, так как ожидали получить 15% снижение числа конечных точек за 30 дней лечения, а реальная цифра составила всего 6%»,- подчеркнул Томпсон.

Оба исследователя согласились, что основной вывод по результатам исследования – это, к сожалению, отсутствие определенного ответа на поставленный вопрос.

В заключении, Фокс выразил сомнение о возможности использования такой конечной точки, как повторная госпитализация в связи с нестабильной стенокардией, которая составила около 60% в первичной композитной конечной точке и правомочности ее соединения с другими «твердыми» конечными точками.

Томсон отчасти согласился, но только для тех случаев, когда речь шла о регистрации приступа нестабильной стенокардии. Однако, если учитывается факт госпитализации с диагнозом ОКС, то, по его мнению, это вполне обоснованная конечная точка. Она легко учитывается и может применяться для оценки экономического и лечебного эффекта.

 Ссылки по теме:
1. Early statin treatment: benefit uncertain [HeartWire > News; Nov 12, 2001]
2. Statins should be given in hospital to ACS patients, despite mixed MIRACL data [HeartWire > News; Apr 3, 2001]
3. Clinical Trials Commentary: Val-HeFT and MIRACL [Education > Thumbs up, thumbs down; Dec 6, 2000]
4. MIRACL may help propel atorvastatin to top-selling drug position [HeartWire > IndustryPulse; Dec 5, 2000]
5. Is MIRACL a miracle or not? [HeartWire > News; Nov 17, 2000]