Новости кардиологии

У людей с микроальбуминурией фозиноприл уменьшил экскрецию альбумина с мочой, но не оказал достоверного влияния на клинические события. Результаты PREVEND-IT

Подготовлено Н.А. Грацианским

Микроальбуминурия ассоциируется с повышенным риском осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них у больных гипертонией и сахарным диабетом. Кроме того, наблюдение за крупными выборками населения в целом показало, что обнаружение микроальбуминурии увеличивает вероятность развития коронарной болезни сердца и даже смерти от любой причины [1-3]. В проведенных немногочисленных исследованиях была продемонстрирована возможность уменьшения микроальбуминурии у больных гипертонией, диабетом во время лечения ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), антагонистами рецепторов к ангиотензину II и статинами. Однако оставалось неизвестным, способно ли вмешательство, специально направленное на снижение экскреции альбумина с мочой, повлиять на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий. 

Недавно закончившееся исследование PREVEND IT проведено с целью оценки способности ИАПФ фозиноприла и статина правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечнососудистых причин и госпитализаций в связи с сердечнососудистыми заболеваниями у людей с микроальбуминурией (от 15 до300 мг/час) [4]. 

PREVEND IT представляло собой одноцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с 4х-факториальным планом. Оно было частью большой программы PREVEND, целью которой являлась оценка значимости микроальбуминурии как индикатора повышенного риска сердечнососудистых и почечных заболеваний у населения в целом [1]. Отбор в PREVEND-IT осуществлялся следующим образом. К жителям города Гронинген (Нидерланды) в возрасте от 28 до 75 лет (всего 85 421 человек) в 1997-1998 годах обращались с просьбой прислать утреннюю порцию мочи и, заполнив вопросник, предоставить некоторые демографические данные и сведения о сердечно-сосудистом анамнезе. Из 40 856 человек, предоставивших необходимые данные (контингент PREVEND), для дальнейшего обследования были приглашены все люди с экскрецией альбумина >10 мг/л (n=7768), и отобранные в случайном порядке 3395 человек с концентрацией альбумина в моче <10 мг/л. Программу скрининга закончили 8592 пациента. 

Основным критерием включения в PREVEND-IT была устойчивая микроальбуминурия (концентрация альбумина >10 мг/л в одной ранней утренней и 15-300 мг/24 часа в двух 24-часовых порциях мочи). Другими критериями включения были АД менее 160/100 мм рт.ст., уровень общего холестерина менее 8,0 ммоль/л (для перенесших инфаркт миокарда - менее 5,0 ммоль/л), отсутствие антигипертензивной и липидснижающей терапии. К критериям исключения относились клиренс креатинина менее 60% по сравнению с возрастной нормой, а также использование ИАПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II. 

Из 1439 человек, которые согласно приведенным выше критериям могли быть включены в PREVEND-IT, рандомизированы 864. Рандомизация осуществлялась в 4 группы: плацебо фозиноприла-плацебо правастатина (n=216), фозиноприл-плацебо правастатина (n=215), правастатин-плацебо фозиноприла (n=217), фозиноприл-правастатин (n=216). Таким образом, к приему фозиноприла было рандомизировано 431 (к соответствующему плацебо 433), к приему правастатина - 433 (к соответствующему плацебо 431) человека. Доза правастатина - 40 мг каждый вечер, доза фозиноприла - 20 мг в день.

Первичная конечная точка исследования была составной и включала случаи сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывались госпитализации в связи с документированными инфарктом или ишемией миокарда, сердечной недостаточностью, заболеванием периферических сосудов, «цереброваскулярным событием (accident)». Определение последнего было очень широким, начиная от головной боли до явного локального неврологического дефицита, но включало критерий длительности (>24 час). Длительность наблюдения составила примерно 4 года (46±7 месяцев). 

Основные характеристики контингента PREVEND-IT были следующими: средний возраст 51±12 лет, 65% мужчин, 3.4% ранее перенесли сердечно-сосудистое событие. Средний уровень общего холестерина был 5.8±1.0 ммоль/л, среднее систолическое/диастолическое артериальное давление – 130±18/76±10 мм рт.ст. В целом риск развития сердечно-сосудистых осложнений у включенных в PREVEND-IT людей был довольно низким. Медиана экскреции альбумина с мочой была равна 22.8 мг/24 часа. Статистически достоверных различий между группами вмешательства по возрасту, полу, уровням основных факторов риска коронарной болезни сердца и альбуминурии не было. 

Результаты

Применение фозиноприла сопровождалось небольшим (на 4-5 мм рт.ст), но достоверным снижением как систолического, так и диастолического АД по данным как кратковременного, так и длительного наблюдения. На протяжении всего исследования уровни систолического и диастолического АД в группе фозиноприла были достоверно ниже, чем в соответствующей группе плацебо.

В группе принимавших фозиноприл по сравнению с группой плацебо, не было отмечено изменений основных показателей липидного профиля (общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов). В группе принимавших правастатин отмечено достоверное снижение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Экскреция альбумина с мочой в группе рандомизированных к фозиноприлу быстро снизилась и на протяжении исследования была достоверно ниже как исходного показателя, так и показателей в группе рандомизированных к плацебо (табл.). Значимых изменений экскреция альбумина в группах правастатина и плацебо не отмечено.

Таблица. Экскреция альбумина с мочой (мг/24 часа) во время применения фозиноприла, правастатина и плацебо (медианы и межквартильные интервалы) [4]

 

 

Фозиноприл

Правастатин

Плацебо

Препарат

Плацебо

Препарат

Исходное
состояние

22,1 (15,3-39,4) (n=433)

23,5 (16,8-43,9) (n=431)

23,5 (16,1-42,5) (n=431)

22,2 (15,6-40,8) (n=433)

3 мес

22,2 (14,0-41,4) (n=399)

17,6 (12,8-31,2)* (n=404)

20,1 (13,4-38,2) (n=398)

19,8 (13,2-34,5) (n=405)

1 год

23,7 (15,5-41,7) (n=377)

19,2 (12,8-33,7)* (n=383)

21,2 (13,9-39,9) (n=372)

20,7 (13,3-36,7) (n=388)

2 года

23,4 (14,9-45,0) (n=354)

19,1 (12,2-38,9)* (n=356)

21,4 (13,5-42,0) (n=345)

21,6 (13,4-42,7) (n=365)

3 года

22,1 (13,1-43,0) (n=342)

17,8 (11,2-38,1)* (n=345)

20,1 (12,2-43,1) (n=335)

20,8 (11,9-39,1) (n=352)

4 года

23,2 (13,4-42,6) (n=323)

18,6 (11,0-39,9)* (n=324)

20,3 (12,5-40,5) (n=314)

21,8 (11,6-41,9) (n=333)

Примечание. * - р<0,05

Первичные конечные точки в процессе 4-летнего наблюдения зарегистрированы всего у 45 человек (5.2%). В группе фозиноприла частота возникновения первичной конечной точки была статистически незначимо меньшей по сравнению с группой плацебо (соответственно 3,9 и 6,5%; отношение рисков 0.60, 95% доверительный интервал 0,33-1,10; p=0,098). Частоты возникновения первичной точки между рандомизированными к фозиноприлу и контролем в ретроспективно выделенной подгруппе пациентов с альбуминурией выше 50 мг/24 ч составили соответственно 5.2 и 13.0% (снижение риска на 60%), однако тест на гетерогенность не выявил достоверного различия между результатом в этой подгруппе и подгруппе людей с экскрецией альбумина < 50 мг/24 ч (р=0.35). 


Наибольшее отличие группы фозиноприла от группы плацебо заключалось в частоте госпитализаций из-за цереброваскулярных событий – соответственно 0.2 и 2.3% (отношение рисков 0.1, 95% доверительный интервал 0,01 - 0,78; p=0,03). Частоты случаев сердечнососудистой смерти и не приведших к смерти инфарктов миокарда (соответственно 1.2 и 0.7%, 2.8 и 2.5%) были практически одинаковыми.

В группе пациентов, рандомизированных к правастатину, частота первичных конечных точек была на 13% ниже (недостоверно, р=0.649), чем в соответствующей группе плацебо.

Ретроспективный (post hoc) регрессионный анализ по Cox показал, что эффекты фозиноприла и правастатина не изменились после поправки на уровни систолического и диастолического АД и общего холестерина. При рассмотрении результатов в 4-х группах, т.е. «чистых» плацебо, фозиноприла, правастатина, и комбинации фозиноприл-правастатин достоверных различий в частоте событий между фозиноприлом, правастатином и их комбинацией не отмечено.

Обсуждение. 
Применение фозиноприла в PREVEND-IT у людей с микроальбуминурией привело к быстрому и устойчивому снижению экскреции альбумина. Однако в целом это не сопровождалось достоверным клиническим эффектом. Авторы публикации результатов PREVEND-IT связывают это с низким исходным риском включенных в исследование людей. К положительным данным PREVEND-IT относят уменьшение частоты церебрососудистых событий в группе фозиноприла. Однако, обсуждая этот результат, авторы публикации PREVEND-IT отметили, что они «не могут исключить возможность того, что он частично объясняется снижением артериального давления». Соответственно, они сами отнесли к «ограничениям исследования» отсутствие контрольной группы с антигипертензивным вмешательством, действующим не через систему ренин-ангиотензин, которая помогла бы вычленить «чистый» эффект снижения АД [4].

Применение правастатина, несмотря на положительные изменения липидных показателей, не повлияло на частоту возникновения первичной конечной точки. Среди объяснений – их низкая частота в группе плацебо, малое количество больных и, возможно, недостаточная длительность лечения.

Заключение авторов публикации результатов PREVEND-IT [4].
PREVEND-IT не предоставило определенного ответа на вопрос, показана ли первичная профилактика у людей с микроальбуминурией без других показаний для нее. Однако результаты применения фозиноприла, особенно в группе с высокой альбуминурией, поддерживают гипотезу, согласно которой лечение, оказывающее благоприятное действие на экскрецию альбумина с мочой, может сопровождаться улучшением клинических исходов. Поэтому результаты PREVEND-IT указывают на целесообразность (favor) дальнейших более крупных исследований у людей с микроальбуминурией без других показаний к первичной профилактике. В этих исследованиях [именно только в исследованиях ] вмешательства, направленные на систему ренин-ангиотензин, вероятно, станут терапией первого выбора. 

Литература.

  1. Hillege H. L., Fidler V., Diercks G.F.H., et al. for the Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) study group. Urinary Albumin Excretion Predicts Cardiovascular and Noncardiovascular Mortality in General Population. Circulation 2002; 106: 1777-1782. 
  2. Romundstad S, Holmen J, Kvenild K, Hallan H, Ellekjaer H. Microalbuminuria and all-cause mortality in 2,089 apparently healthy individuals: a 4.4-year follow-up study. The Nord-Trondelag Health Study (HUNT), Norway. Am J Kidney Dis 2003;42:596-598.
  3. Yuyun M.F., Khaw K.-T., Luben R., Welch A., Bingham S., Day N.E., Wareham N.J. A Prospective Study of Microalbuminuria and Incident Coronary Heart Disease and Its Prognostic Significance in a British Population. The EPIC-Norfolk Study. Am J Epidemiol 2004; 159:284-293.
  4. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L., et al., for the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004; 110: 2809-2816.



Дата обновления: 13/03/05