Новости кардиологии

Сравнение интенсивного и умеренного снижения уровней липидов статинами после острого коронарного синдрома: испытание PROVE-IT

Intensive Vs Moderate Lipid Lowering After Acute Coronary Syndrome: Results of PROVE-IT.

Н.А. Грацианский

Комментарии

Результаты испытания PROVE-IT доложены на сессии Американской Коллегии Кардиологов 2004 г. и одновременно опубликованы в журнале Американской Медицинской Ассоциации [1]. Вполне возможно, что эти результаты окажут существенное влияние на дальнейшую медицинскую практику. Прежде всего, потому, что они, очевидно, изменят отношение к так называемым целевым уровням липидов, в частности холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), т.е. уровням, к которым следует стремиться при проведении гиполипидемической терапии.

PROVE-IT - первое крупное сравнительное исследование двух статинов с клиническими конечными точками. Сравнивавшиеся в нем статины (правастатин и аторвастатин) различаются по гиполипидемической активности и некоторым фармакологическим свойствам. Из последних основными отличиями являются растворимость в жирах (аторвастатин липофильное вещество, тогда как правастатин - гидрофильное) и пути удаления из организма (аторвастатин подвергается обмену ферментами системы цитохрома Р450, правастатин - практически нет и выводится преимущественно почками).

К началу исследования правастатин уже зарекомендовал себя, как средство, положительно влияющее на клиническое течение коронарной болезни сердца, в том числе и у больных с незначительно повышенным ХС ЛНП. В испытаниях, позволивших сделать такое заключение, правастатин применялся в фиксированной дозе 40 мг/сут, вызывавшей умеренное снижение уровней липидов. Эта же доза была использована в PROVE-IT. Кроме того, у правастатина были описаны многочисленные плейотропные эффекты, которыми и объясняли его способность предупреждать осложнения КБС у больных с субнормальным ХС ЛНП.

Об аторвастатине было известно, что он активно снижает ХС ЛНП, но о его клинические эффекты изучены еще не были. В PROVE-IT использовалась наибольшая разрешенная к применению у человека доза аторвастатина - 80 мг/сут.

Организатор исследования производитель правастатина Бристоль Майерс Скуибб предполагала, что благодаря выраженным плейотропными эффектам правастатин в его стандартной дозе не уступит аторвастатину по действию на риск осложнений КБС, несмотря большую гиполипидемическую активность последнего.

Так как изучавшиеся вмешательства должны были в различной степени повлиять на уровни ХС ЛНП в крови, ожидалось также, что исследование даст материал для обсуждения вопроса об оптимальных уровней этого показателя.

Ниже следует перевод резюме публикации результатов PROVE-IT [1].
"Липид-снижающая терапия статинами уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, но каков оптимальный уровень липопротеинов низкой плотности, еще не ясно.

Методы. Мы включили 4162 больных, которые были госпитализированы в связи с острым коронарным синдромом в предшествующие 10 дней, и сравнили правастатин в дозе 40 мг/сут (стандартная терапия) и аторвастатин в дозе 80 мг/сут (интенсивная терапия). Составляющими сложной первичной конечной точки были случаи смерти от любой причины, инфаркты миокарда, документированная нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, реваскуляризация (выполненная в пределах 30 дней от рандомизации), и инсульт. Исследование было предназначено для того, чтобы установить, что правастатин не уступает аторвастатину в отношении времени до наступления одного из событий, входящего конечной точкой [т.е. что в среднем это время при применении правастатина не будет существенно отличаться от такового при применении аторвастатинаъ]. Наблюдение продолжалось от 18 до 36 (в среднем 24) месяца.

Результаты. Медиана уровня ХС ЛНП, достигнутого во время лечения, была 95 мг/дл (2.46 ммоль/л) в группе стандартной дозы правастатина и 62 мг/дл (1.60 ммоль/л) в группе высокой дозы аторвастатина (p<0.001). Частоты возникновения первичных конечных точек (оценка по Каплан-Мейер) за 2 года были соответственно 26.3% в группе правастатина и 22.4% в группе аторвастатина, отражая уменьшение отношения шансов на 16% в пользу аторвастатина (p=0.005, 95% доверительный интервал 5-26%). В исследовании не был достигнут установленный при его планировании критерий, при котором правастатин следовало признать не уступающим аторвастатину. Напротив, оно выявило превосходство более интенсивного режима [гиполипидемической] терапии.

Заключение. У больных, недавно перенесших острый коронарный синдром, интенсивное снижение уровней липидов статином (интенсивный липидснижающий режим применения статина) обеспечивает большую защиту от смерти или основных сердечно-сосудистых событий, чем стандартный режим. Эти данные показывают, что такие больные полезно раннее и продолжительное длительное снижение ХС ЛНП до уровней, существенно более низких, чем современные целевые уровни".

К содержанию резюме следует добавить следующее.
Включались больные, госпитализированные с ОКС как с подъемами, так и без подъемов сегмента ST, после стабилизации состояния и выполнения (если оно планировалось) чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Эти вмешательства были выполнены до рандомизации 69% больных. Липидный критерий включения был следующим: исходный уровень общего холестерина не должен был превышать 240 мг/дл (6.21 ммоль/л) по данным определения в первые 24 часа после начала ОКС или, если такое определение не было выполнено, в предшествовавшие 6 месяцев. Больные длительно получавшие гиполипидемическую терапию, включались при исходном ОХС не выше 200 мг/дл (5.18 ммоль/л). Протокол подразумевал увеличение дозы правастатина до 80 мг/сут, если уровень ХС ЛНП превышал 125 мг/дл (3.23 ммоль/л) при двух последовательных визитах (осуществлялись с 4-х месячными интервалами).

Среди критериев невключения нужно отметить применение фибратов или никотиновой кислоты (если их нельзя было отменить), лекарств, существенно угнетающим цитохром Р-450, заболевания печеночно-билиарной системы или печени, не имеющее явной причины (очевидно не связанное с имеющимся инфарктом миокарда) трехкратное по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) повышение уровня креатинкиназы.

Сопутствующая терапия включала 75-325 мг/сут аспирина ± клопидогрель/тиклопидин (у 72% больных в начале и у 20% через 1 год) или варфарин (у 8%). Бета блокаторы, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину получали соответственно 85, 69 и 14% больных. Важным моментом было и то, что в PROVE-IT изучалась еще и эффективность включения в комплексную терапию после ОКС антибиотика. Соответственно, кроме рандомизации к правастатину или аторвастатину осуществлялась рандомизация к применению гатифлоксацина или плацебо.

При рандомизации (медиана - 7 дней после начала ОКС) уровень ХС ЛНП (медиана) был 106 мг/дл (2.74 ммоль/л) в обеих группах. Во время лечения в группе правастатина был достигнут уровень ХС ЛНП 95 мг/дл (2.46 ммоль/л), в группе аторвастатина - 62 ммоль/л (1.60 ммоль/л), р<0.001. (рис. 1).

Результаты исследования представлены на таблице и рис. 2. Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялись на протяжении всего исследования (рис. 2). Это превосходство аторвастатина (и более активного снижения уровней липидов) отмечены во всех подгруппах, анализ результатов в которых был запланирован заранее: среди мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, больных с диабетом и без него. Как и следовало ожидать, наибольшей разница между двумя режимами терапии статинами была у больных с исходным уровнем ХС ЛНП >125 мг/дл (-34% по первич-ной конечной точке).

Переносимость и безопасность. Доля прекративших прием изучаемого средства составила через 1 год 21.4 и 22.8% (р=0.30), через 2 года - 33 и 30.4% (р=0.11) соответственно в группах правастатина и аторвастатина. Доля больных с повышением аланиновой аминотрансферазы более чем в три раза по сравнению с ВГН 1.1 и 3.3 р<0.001

Изучаемое лекарство было отменено из за миалгии, боли в мышцах или повышения уровня креатинкиназы у 2.7% больных в группе правастатина и у 3.3% больных - в группе аторвастатина (р=0.23). Случаев рабдомиолиза не было.

Комментарии.
Вывод, содержащийся в приведенном выше резюме публикации PROVE-IT, хорошо дополняют высказывания некоторых известных ученых. Ведущий исследователь PROVE-IT К.Кэннон сделал следующее заключение: "наши результаты указывают на то, что больные, госпитализированные с острым коронарным синдромом, получают пользу от раннего и интенсивного снижения ХС ЛНП до уровней, гораздо более низких, чем современные целевые уровни" [2]. Один из организаторов и первый автор публикации другого сравнительного испытания аторвастатина и правастатина REVERSAL[4]. С.Ниссен заявил: "Теперь мы знаем, что чем ниже, тем лучше, и что наша сегодняшняя рекомендация 100 мг/дл искусственно завышена" [2]. Э.Тополь, комментируя публикацию PROVE-IT в том же номере Медицинского журнала Новой Англии, отметил: "Ранее считалось оптимальным снижать уровень ХС ЛНП ниже 100 мг/дл. Теперь эта аксиома подвергается серьезному сомнению, так как мы знаем, что прогрессирование атеросклероза [может быть остановлено] и клинические исходы могут быть улучшены гораздо более интенсивным использованием статинов" [3].

Любопытно, что превосходство аторвастатина выявилось, несмотря на уловки, предпринятые организаторами исследования для получения желаемого результата, т.е. демонстрации того, что 40 мг правастатина не хуже, чем 80 мг аторвастатина. Цель этих уловок - не получить достоверных различий между вмешательствами, т.е. показать, что одно не хуже другого. Согласно С.Ниссен "Результат [PROVE-IT] - большой сюрприз, так как исследование… было тщательно и умно спланировано, чтобы не выявить никакой разницы [между двумя вмешательствами]" [2]. Для этого было взято относительно небольшое число больных и выбран короткий срок наблюдения. Э.Тополь в своем комментарии напомнил, что в ведущиеся сейчас [и начатые примерно тогда же, что и PROVE-IT] сравнительные исследования разных статинов или разных доз одного статина включено от 8888 до 12000 человек и планируемая их длительность 5 лет [2].

Вполне вероятно, что уменьшение смертности при применении аторвастатина при несколько большем сроке наблюдения и/или большем числе включенных больных, стало бы достоверным. Но и в настоящем виде тенденцию к выраженному снижению смертности от всех причин на аторвастатине следует признать наиболее впечатляющим результатом PROVE-IT. Так в частности считает и С.Ниссен.

Аторвастатин оказался лучше правастатина, несмотря на свою липофильность. Очевидно, это свойство совсем не так важно для клинического эффекта, как этоказалось ранее пропагандистам правастатина, а сейчас представляют в рекламе розувастатина. Не помешало проявлению действия аторвастатина на клиническое течение КБС и довольно частое одновременное применение клопидогреля.

Непосредственное приложение данных PROVE-IT к Российскому здравоохранению (т.е. широкое применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут практически у всех больных, перенесших ОКС) не реально. Мало реально оно, согласно Э.Тополь, даже в США, так как приведет к резкому удорожанию лечения [3]. Пока эти данные следует рассматривать как дополнительный стимул для начала гиполипидемической терапии в период госпитализации больных ОКС (в России она существенно дольше 10 дней). При этом активность гиполипидемического вмешательства должна быть максимально возможной для конкретного лечебного учреждения и конкретного больного. Следует также учитывать, что данные о преимуществах выраженного снижения ХС ЛНП были получены при использовании аторвастатина.

Литература и другие источники
  1. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., Rader D.J., Rouleau J. L., Belder R., Joyal S.V., Hill K.A., Pfeffer M.A., Skene A.M., for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Eng J Med 2004; 350:
  2. O'Riordan M. A "sea change" in the prevention of CVD: Experts discuss the PROVE-IT trial. www.theheart.org, accessed on March 9, 2004.
  3. Topol E.J. Intensive Statin Therapy - A Sea Change in Cardiovascular Prevention. N Eng J Med 2004; 350.
  4. Кардиология 2004, №4, стр.93

Рис.1 Уровни холестерина ЛПНП во время исследования (медианы)

Рис.2 Частота первичной конечной точки - смерти или основные сердечно-сосудистые события (кривые Каплан-Мейер)

Таблица. Первичная и вторичные конечные точки и некоторые компоненты первичной конечной точки.

Основная оценка эффективности и конечные точки Снижение риска p
Время до первого наступления одного из компонентов первичной конечной точки - смерти, ИМ, госпитализации из-за НС, ЧКВ или КШ, 16%  
Смерти, инфаркты миокарда или срочные реваскуляризации 25% <0.001
Реваскуляризации 14% 0.04
Повторная нестабильная стенокардия 29% 0.02
Смерти от всех причин28% 0.07
Смерти от инфаркта миокарда 18% 0.06
    Примечения:
  1. ИМ - инфаркт миокарда;
  2. НС - документированная нестабильная стенокардия;
  3. ЧКВ и КШ - чрескожное коронарное вмешательство или коронарное шунтирование не менее чем через 30 дней после рандомизации.



Дата обновления: 13/09/04