Дабигатран в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией
Результаты испытания RE-LY

Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.

В сентябрьском номере The New England Journal Of Medicine опубликованы результаты исследования, которое может стать поворотным моментом антикоагулянтной терапии для предупреждения тромбоэмболий при мерцательной аритмии. Ниже приводится перевод резюме, выдержки из редакторской статьи и материалы презентации, сделанной на Конгрессе Европейского общества кардиологов 2009

    Резюме
    Обоснование
    Варфарин снижает риск инсульта у больных с мерцательной аритмией, но увеличивает вероятность кровотечения и сложен в применении. Дабигатран является новым пероральным ингибитором тромбина

    Методы
    В исследование, <построенном на гипотезе> не-превосходства, было включено 18113 пациентов с мерцательной аритмией и риском инсульта в случайном порядке вслепую назначали дабигатран в фиксированных дозах (по 110 или 150 мг 2 раза в день) или открыто подбирали дозу варфарина. Медиана длительности наблюдения составила 2.0 года. Первичными конечными точками были инсульт и системная эмболия.

    Результаты
    Частота первичной конечной точки составила 1.69% за год в группе варфарина; 1.53% - в группе пациентов, в сравнении с получавшими дабигатран 110 мг (ОР 0.91; 95%ДИ 0.74—1.11; P<0.001 для гипотезы не-превосходства); и 1.11% за год в группе получавших дабигатран в дозе 150 мг (ОР=0.66; 95%ДИ, 0.53—0.82; P<0.001 для гипотезы превосходства).
    Частота больших кровотечений за год составила 3.36% в группе варфарина, в сравнении с 2.71% на фоне 110 мг дабигатрана (P = 0.003) и 3.11% на фоне 150 мг дабигатрана (P = 0.31), а частота геморрагических инсультов была соответственно: 0.38%, 0.12%(P<0.001) и 0.10% (P<0.001) Уровень смертности за год составил 4.13% за год в группе варфарина в сравнении с 3.75% (P = 0.13) в группе дабигатрана 110 мг и 3.64% (P = 0.051) в группе дабигатрана 150 мг.

    Заключение
    У пациентов с мерцательной аритмией, применение дабигатрана в дозе 110 мг/день ассоциировалось с аналогичным числом инсультов и системных эмболий, как и на фоне приема варфарина. При этом число больших кровотечений было меньше. Применение дабигатрана в дозе 150 мг в сравнении с варфарином ассоциировалось с более низкой частотой инсультов или системных эмболий, но с аналогичной частотой больших кровотечений.

    (ClinicalTrials.gov, NCT00262600.)

Некоторые положения из редакторской статьи Brian F. Gage к публикации по исследованию RE-LY

У пациентов с мерцательной аритмией применение варфарина предупреждает 64% инсультов, поэтому он рекомендован для применения у больных с мерцательной аритмией с одним или более факторами риска. Несмотря на четкие однозначные рекомендации, варфарин применяется только у двух третей из числа тех, кому он показан. Сразу несколько факторов способствуют неадекватному назначению препарата: лекарственные и пищевые взаимодействия, трудности с мониторированием МНО, риск кровотечений и низкая эффективность назначения в реальной практике в среднем на уровне 35%. По этим причинам ведется активный поиск новых антикоагулянтов. Одним из кандидатов на замещение варфарина является дабигатран - прямой пероральный ингибитор тромбина. Он лишен многих нежелательных свойств первого. Метаболизм дабигатрана не связан с системой цитохрома P-450, его эффективность менее подвержена влиянию принимаемой пищи и не зависит от генотипа больного. Наконец, применение дабигатрана не требует мониторирования коагулограммы и титрования доз, как в случае с варфарином.

Результаты.
Если результат испытания представлять в виде показателя NNT, то есть числа пациентов, которых надо лечить дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в день около 2-х лет, то для предотвращения одного негеморрагического инсульта по сравнению с группой, принимающей варфарин, это число составляет 357 больных. С другой стороны, дабигатран в такой дозе должны принимать 370 больных, чтобы предотвратить один геморрагический инсульт, опять же в сравнении с теми, кто принимает варфарин.

Побочные эффекты.
В группе, принимавших дабигатран, достоверно чаще развивались инфаркты миокарда и побочные эффекты со стороны ЖКТ. Частота инфарктов составила 0.72%, 0.74% и 0.53% на фоне приема 110 и 150 мг дабигатрана и варфарина соответственно. Таким образом, в группе примерно из 500 человек, получающих дабигатран, случается на 1 инфаркт больше, чем на фоне приема варфарина. Могут ли ингибиторы тромбина способствовать развитию инфаркта миокарда, остается неясным. Так например, другой ингибитор, ксимелогатран, в исследованиях у пациентов с тромбозом глубоких вен и артропластикой риск инфаркта повышал, в то время как в испытании у больных после острого инфаркта миокарда напротив снижал вероятность повторного инфаркта.

Частота развития диспепсий на фоне приема дабигатрана (11.8% на 110 мг и 11.3% на 150 мг) в сравнении с 5.8% на фоне варфарина способствовала более частому отказу пациентов от приема исследуемого препарата по сравнению с варфарином на втором году терапии (примерно 21% против 16.6%).

В испытании RE-LY не было получено данных за гепатотоксичность препарата (в отличие от ксимелогатрана) на основании мониторирования печеночных трансаминаз, однако малый срок терапии (медиана - 2 года) не позволяет говорить о долгосрочной безопасности в отношении печени.

Дабигатран все же не лишен лекарственных взаимодействий: верапамил, амиодарон и особенно хинидин способны существенно повысить его концентрацию. С одной стороны, это может повысить эффективность дабигатрана, но с другой - повысить риск кровотечений.

Несмотря на сложность подбора и контроля дозы варфарина, пациенты с низким комплаенсом (низкой приверженностью терапии) могут не получить эффекта от перевода на дабигатран из-за его более короткого времени. В исследование такие пациенты не включались)

Более того, пациентов с очень хорошо контролируемым МНО нецелесообразно переводить на дабигатран из-за необходимости двухкратного приема и более высокого риска негеморрагических побочных эффектов последнего. С другой стороны, у значительной части больных с мерцанием предсердий и хотя бы одним фактором риска дабигатран может оказаться предпочтительным средством.


Рис. 1. Первичная конечная точка: инсульты или системные эмболии

* - имеется в виду рассчет значения "р" для статистических гипотез: первая - что изучаемый препарат по крайней мере не хуже предыдущего и вторая - что это лекарство превосходит препарат сравнения в отношении клинических конечных точек

Рис. 2. Первичная конечная точка: инсульты или системные эмболии

Источники:

  • Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.
  • Can We Rely on RE-LY? Brian F. Gage, M.D.n engl j med 361;12 1201-1202
  • http://www.escardio.org


    Дата обновления:
    16/10/09