Образовательная статья

Эноксапарин не лучше нефракционированного гепарина в условиях ранней инвазивной стратегии лечения больных острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ - эффективность та же, кровотечений больше. Результаты испытания SYNERGY.

Н.А. Грацианский

"Очевидно, вопрос о превосходстве эноксапарина над НФГ можно считать закрытым, - если в отношении смертности его не удалось продемонстрировать на 10000 больных, то это не удастся уже никогда"

J.Cosmi1

Комментарии

Использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) связано с меньшими сложностями (намного удобнее), чем применение нефракционированного гепарина (НФГ). Установление равной с НФГ эффективности и безопасности НМГ сделало оправданной замену НФГ на НМГ в различных клинических ситуациях. К ним, в частности, относится и острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST (ОКС БПST). Однако данные, обосновывающие взаимозаменяемость НФГ и НМГ при ОКС БПST, получены еще тогда, когда отсутствовали доказательства превосходства ранней инвазивной стратегии лечения этого состояния. В настоящее время в экономически благополучных странах (правильнее, в тех странах, где экономическое благополучие распространяется и на массовую медицину) такая стратегия (в частности ранее применение чрескожных коронарных вмешательств - ЧКВ) стала общепринятой.

В качестве антитромботического агента при ЧКВ традиционно используется НФГ, дозирование которого в этом случае контролируется определением активированного времени свертывания крови (АВСК). Увеличивает безопасность и эффективность процедур одновременное использование инфузии антагонистов гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa тромбоцитов. Основное возражение против использования НМГ во время ЧКВ - невозможность контролирования степени антикоагуляции: на АВСК НМГ в применяемых в клинике дозах практически не действуют. Однако накапливающиеся данные свидетельствуют о возможности проведения ЧКВ у больных, получающих только НМГ (изучались в этом отношении дальтепарин и эноксапарин). Однако указания на сопоставимую с НФГ эффективность и безопасность НМГ при ЧКВ, в том числе и в сочетании с ингибиторами гликопротеинов (ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов), были получены в нерандомизированных исследованиях или при анализе данных рандомизированных исследований, в которых заранее не планировалось изучение безопасности и эффективности проведения ЧКВ с использованием НМГ вместо НФГ. Специально этой проблеме было посвящено крупное рандомизированное испытание SYNERGY, результаты которого доложены на научной сессии Американской Коллегии Кардиологов 2004 года [1].

Цель.

Целью SYNERGY было сравнение эффективности применения НМГ эноксапарина и НФГ в качестве первичной антитромботической терапии у больных с инфарктом миокарда без подъемов сегмента ST c высоким риском осложнений, у которых осуществляется ранняя инвазивная стратегия. Оценивалась также безопасность проведения экстренной катетеризации сердца и коронарных артерий у больных, получающих эноксапарин.

Методы.

В SYNERGY включались больные с клинической картиной ОКС в пределах 24 часов после начала приступа боли, продолжавшегося не менее 10 мин. Состояние больных должно было соответствовать, по крайней мере, двум из следующих критериев:

  1. возраст >60 лет;
  2. наличие депрессий ST или преходящих (<30 мин) подъемов ST в 2 или более ЭКГ отведениях,
  3. обнаружение в крови (положительный анализ) креатинкиназы-МВ или тропонина.

Рандомизация осуществлялась к применению эноксапарина (1 мг/кг подкожно каждые/12 час) или НФГ (внутривенно струйно 60 Ед/кг, затем инфузия, сначала 12 Ед/кг/час, с последующей коррекцией скорости введения с целью поддержания АЧТВ на уровне 50-70 сек). В лечении больных была использована ранняя инвазивная стратегия. Лекарственная терапия включало аспирин, бетаблокатор, ИАПФ, клопидогрель и/или ГП IIb/IIIa антагонист (табл. 1).

Первичной (основной) конечная точка в SYNERGY - смерть или инфаркт миокарда за 30 дней.

В группе эноксапарина катетеризация сердца (коронарография) могла осуществляться в любой момент после введения последней дозы. Если после нее проходило 8-12 час, внутривенно дополнительно вводили 0.3 мг/кг препарата, если меньше 8 час - процедура выполнялась без введения дополнительной дозы. Эноксапарин прекращали за 8 час до плановой операции коронарного шунтирования (КШ) или немедленно при решении об экстренном КШ.

НФГ продолжали во время катетеризации (коронарографии), но при ЧКВ переходили на струйное введение (до АВСК 250 сек.). НФГ прекращали за 6 час до плановой операции КШ или немедленно при решении об экстренном КШ.

Результат.

Всего включено 10027 больных (медиана возраста - 68 лет, доля женщин - 34%). Катетеризация сердца (коронарография) осуществлена у 92% больных, медиана времени ее проведения после рандомизации - 21 час. У 47% больных выполнено ЧКВ, у 19% - операция КШ - больных (табл. 1). Более 60% больных получали клопидогрель, 57% - блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa (табл. 2).

Между двумя сравниваемыми вмешательствами не было значимой разницы ни по частоте первичной конечной точки (смерть или инфаркт миокарда), ни по частоте ее компонентов - случаев смерти (соответственно 3.2 и 3.1% в группах эноксапарина и НФГ), инфарктов миокарда - за первые 30 дней наблюдения (табл. 3). Геморрагические осложнения были довольно редкими, тем не менее, они достоверно чаще возникали у больных, получавших эноксапарин (табл. 4). Частота тромботические осложнений среди пациентов, подвергнутых ЧКВ, была небольшой и одинаковой в обеих группах.

Заключение.

У больных ОКС высокого риска, леченных с применением инвазивной стратегии, эноксапарин не превзошел НФГ, но оказался, по крайней мере, не менее эффективным. Современная роль эноксапарина - эффективная и безопасная альтернатива НФГ при раннем инвазивном лечении больных ОКС БП ST с высоким риском осложнений [1].

Комментарии

Результаты SYNERGY не оправдали ожидания его спонсоров и организаторов. Предполагалось продемонстрировать явное превосходство эноксапарина над НФГ в отношении эффективности при равном риске кровотечений. В действительности эффективность оказалась одинаковой, риск кровотечений - достоверно более высоким.

Тем не менее, основной результат вполне благоприятен для эноксапарина, если учесть удобство его применения. Лекарство не уступило НФГ еще в одной клинической ситуации. Теперь можно считать установленным, что у больных, получающих с начала лечения ОКС БПST эноксапарин, можно выполнять ЧКВ, в том числе и на фоне применения антагонистов ГП IIb/IIIa, не используя НФГ. Правда при этом возрастает риск кровотечений. Отношения к этому повышению существенно различаются. Одни считают, что им вполне можно пренебречь, так как применение эноксапарина в SYNERGY не сопровождалось увеличением частоты внутричерепных кровоизлияний, кровотечений, вызвавших "нестабильность гемодинамики" и/или требовавших переливания крови. Другие, в частности S/Yusuf по-прежнему рассматривают повышение риска геморрагических осложнений как препятствие на пути к переходу на НМГ [2]. В крайней форме эта точка зрения сформулирована W.Boden. "Если два лекарства сравнимы по эффективности, то основным побудительным мотивом к предпочтению одного из них являются побочные эффекты и стоимость. Эноксапарин чаще вызывает кровотечения и стоит дороже. Не представляю, каким образом это исследование сможет убедить кого-то отбросить НФГ в пользу эноксапарина" [2].

Компромиссную точку зрения высказал F. Van de Werf. "Врачи могут выбрать эноксапарин (как более удобный препарат) для больных ОКС, у которых в ближайшее время не планируется выполнение ангиографии и ЧКВ. Но если катетеризация предполагается в ближайшие 24 часа после поступления - оснований для применения эноксапарина очень мало" [2].

Значение результатов SYNERGY для Российского здравоохранения может быть следующим. Для немногих учреждений, где возможно инвазивное лечение больных, в том числе и экстренное, они оправдывают выполнение ЧКВ, не используя НФГ, у больных, уже получающих эноксапарин. Однако при этом не следует забывать, что результат SYNERGY получен в условиях высокой, не типичной для России, частоты применения антагонистов ГП IIb/IIIa. Для остальных учреждений важно, что еще раз (вслед за AtoZ) не подтвердились представления об эноксапарине, как НМГ, превосходящем нефракционированный гепарин. С другой стороны, на огромном материале продемонстрировано равенство НФГ и эноксапарина. Таким образом, есть стимул как к дальнейшему внедрению НМГ там, где это позволяют средства, так и к совершенствованию методики применения НФГ там, где таких средств нет.

Согласно плану исследования в него включались и больные, уже получавшие на предварительных этапах лечения какой-то из гепаринов. После рандомизации у таких больных могла произойти смена препарата. Кроме того, в части случаев по различным причинам врачи осуществляли смену НФГ на НМГ или наоборот. В изложении данных SYNERGY на сайте theheart.org [2] (но не в практически официальном их представлении на acc04online.org [1]) подчеркнуто, что именно у больных, у которых в тот или иной момент времени осуществлялся переход с одного гепарина на другой, результаты были наихудшими (как в отношении коронарных событий, так и в отношении кровотечений). Безусловно, это положения требует подтверждения объективными данными, которые, вероятно, будут содержаться в публикации результатов SYNERGY. Если его правильность подтвердится, то основным для Российских условий может стать заключение о нежелательности перехода с НФГ на НМГ и наоборот. Соответственно, многое в выборе типа гепарина будет определяться уже врачом скорой помощи - если он начнет введение НФГ, то его и придется использовать в период госпитализации.

Таблица 1.
Инвазивные процедуры во время госпитализации [1].

Процедура и время ее проведения Эноксапарин (n=4993) НФГ (n=4995)
Катетеризация (коронарография) во время исходной госпитализации (%) 92 92
Время до катетеризации* (медиана, 25-75 час) 22 (6, 64) 21 (6, 43)
Чрескожное коронарное вмешательст-во (ЧКВ, %) 4647
Время до ЧКВ* (медиана, 25,75, час) 23 (6, 49) 22 (6, 48)
Коронарное шунтирование (КШ, %) 19 18
Время до КШ* 91 (44, 167) 89 (45, 165)
Продолжительность госпитализации (дни)* 5 (3, 8) 4 (3, 9)

Примечание. * - 25-я, 75-я персентили.

Таблица 2.
Сопутствующее лечение [1].

  Эноксапарин (n=4993) НФГ (n=4995)
Аспирин (%) 95 95
Бета-блокаторы (%) 86 86
Ингибиторы АПФ (%) 64 62
Статин (%) 69 70
Клопидогрель (%) 62 63
Ингибиторы гликопротеи-нов IIb/IIIa 56 58

Таблица 3.
Основные клинические результаты за 30 дней [1].

Событие Эноксапарин Нефракцио-нированный гепарин Значимость различия
Смерть/инфаркт миокарда 14% 14.5% Нет
Смерть 3.2% 3.1% Нет
Инфаркт миокарда 11.7% 12.7% Нет
Инсульт 1.0% 0.9% Нет

Таблица 4.
Геморрагические осложнения за 30 дней [1].

Характеристка осложнения Эноксапарин Нефракционированный гепарин p
Внутричерепное кровоизлияние или снижение гемоглобина >5 г/дл или гематокрита >15% 15.2 12.5 0.001
Крупные кровотечения по TIMI 9.1 7.6 0.008
Крупные кровотечения по TIMI вне связи с КШ 2.4 1.7 0.025

Источники информации.

  1. Mahaffey K.W, Ferguson J.J., Califf R.M. The Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors (SYNERGY) Trial: Pri-mary Results. www.acc04online.org.
  2. Hughes S. SYNERGY: Enoxaparin as effective as heparin but bleeding may be an issue.www.theheart.org.
Примечения:
1 www.medscape.com. Reuters Health Information;



Дата обновления: 18/04/04