Образовательные статьи

Клинические аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда

Ссылка по теме: Слайды лекции Н.А.Грацианского о реперфузионном лечении ОКС с подъемами ST. Сентябрь 2006.

И.С. Явелов
Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва

В сокращенном виде статья опубликована в журнале “Фарматека” 2003; №6: 14-24

Тромболитическая терапия (ТЛТ) является медикаментозным способом устранения стойкой окклюзии крупной эпикардиальной коронарной артерии недавно сформировавшимся тромбом. Прекращение кровотока по коронарной артерии приводит к возникновению типичной для ишемии миокарда боли в грудной клетке в покое (или ее эквивалентов), не исчезающей после применения нитроглицерина и сопровождающейся появлением на ЭКГ быстро не проходящих подъемов сегмента ST. В ранние сроки заболевания такую форму обострения ИБС называют острым коронарным синдромом с подъемами сегмента ST или инфарктом миокарда (ИМ) с подъемами сегмента ST (ИМПST) [1,2]. Причиной ее выделения помимо особенностей патогенеза является особый подход к лечению – необходимость как можно более быстро, полноценно и стойко восстановить проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ. От того, насколько успешным окажется это первоначальное лечение, во многом зависят глубина и протяженность формирующегося ИМ, а также исходы заболевания [3].

Общие подходы.

Показаниями к ТЛТ является длительная боль в грудной клетке в сочетании с характерными измененими на ЭКГ [1,2]. В клинические исследования по сравнению ТЛТ с контролем (отсутствием ТЛТ) было рандомизировано более 150000 больных. Хорошо доказано положительное влияние ТЛТ на течение и исходы ИМПST в случаях, когда лечение начато в пределах 12 ч после появления непрерывной боли в грудной клетке, послужившей поводом обратиться за помощью [1]. Показано, что положительное влияние ТЛТ на смертность снижается с увеличением времени, прошедшего после начала ИМПST, и максимальной пользы можно достичь при наиболее раннем начале лечения, оптимально – в первые 1-2 ч после появления симптомов [4,5]. При мета-анализах рассчитано, что при каждом дополнительном часе задержки начала ТЛТ число умерших увеличивается как минимум на 1,6 человека на 1000 леченных [3-5]. Вместе с тем следует учитывать, что эти свидетельства получены в исследованиях, где больных специально не рандомизировали по времени начала лечения; соответственно, они являются косвенными и их надо интерпретировать с осторожностью [1,3]. Целесообразность ТЛТ в более поздние сроки ИМПST не столь очевидна, однако ее считают оправданной вплоть до 24 ч после начала заболевания, если у пациента сохраняется боль в грудной клетке и не исчезают подъемы сегментов ST на ЭКГ [1,2]. Данные об особенностях изменений на ЭКГ, побуждающих к принятию решения о начале ТЛТ, не однозначны. Так, в части исследований, доказавших необходимость введения фибринолитика при ИМПST (ASSET, ISIS-2, ISIS-3, EMERAS), а также в широко цитируемом мета-анализе 9 исследований, включавших более 1000 больных (в совопупности 58600 человек) и выполненном в 1994 г., выраженность подъемов сегмента ST не учитывалась [4]. Вместе с тем в большинстве исследований критерием начала ТЛТ являлись подъемы сегментов ST определенной степени выраженности. И хотя учитываемая степень смещений сегментов ST также не была универсальной, наиболее часто ТЛТ начинали при подъемах сегментов ST ≥ 1 мм в отведениях от конечностей ≥ 2 мм в грудных отведениях [3]. В настоящее время, основываясь на анализе накопленных фактов, в клинических рекомендациях в качестве показаний к ТЛТ предлагают учитывать подъемы сегментов ST ≥ 1 мм [2] или ≥ 2 мм в отведениях V1-V3 и ≥1 мм в других отведениях [1] при том, что они должны выявляться не менее, чем в двух смежных отведениях ЭКГ. При наличии блокады ножки пучка Гиса положительное влияние ТЛТ на исходы заболевания может даже превосходить отмеченное при подъемах сегментов ST. Вместе с тем в наиболее крупном исследовании ISIS-2 и последующем мета-анализе, доказавших целесообразность ТЛТ при этих изменениях на ЭКГ, не выделяли морфологический тип блокады и ее давность не оговаривалась [4,6]. Однако поскольку в большинство исследований включали больных с подъемами сегментов ST, а также остро (вновь) возникшей или предположительно остро (вновь) возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса, обычно имеют в виду именно этот тип и характер блокады [1]. При сохраняющейся типичной ишемической боли и отсутствии критериев для ТЛТ на ЭКГ, последнюю советуют оценивать повторно, выждав время, в течение которого могут появиться существенные новые изменения сегментов ST [1,3].

Другие изменения на ЭКГ (менее выраженные подъемы сегментов ST, наличие или отсутствие патологических зубцов Q, суждение об обширности поражения миокарда) к критериям необходимости ТЛТ не относятся. Согласно накопленным к настоящему времени фактам, в случаях, когда у больного с явным обострением ИБС отсутствуют стойкие подъемы сегментов ST на ЭКГ, ТЛТ не эффективна и может увеличить риск развития ИМ. Соответственно, существует единодушное мнение о ее нецелесообразности при нестабильной стенокардии, ИМ, не сопровождающемся появлением стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, а также при отсутствии заднего ИМ или предположительно остро возникшей блокады левой ножки пучка Гиса [7-10]. В ретроспективном анализе исследования LATE у 528 больных с подтвержденным ИМ без патологических зубцов Q и глубокими (≥ 2 мм) депрессиями сегментов ST не менее, чем в двух смежных отведениях ЭКГ, ТЛТ с использованием тканевого активатора плазминогена через 6-24 ч часа после появления боли сопровождалась достоверным снижением смертности через 35 сут и 1 год после начала лечения [11]. Высказывается предположение, что глубокие депрессии сегментов ST в правых грудных отведениях могут свидетельствовать о развитии заднего ИМ, при котором уместно выполнение ТЛТ [2,3]. Однако до проведения специально спланированных проспективных исследований эффективности ТЛТ у этой группы больных нет и приведенные косвенные данные не могут служить основанием для расширения показаний к ТЛТ. Надо учитывать, что введение фибринолитика в отсутствие строгих показаний подвергает больного всем рискам этого агрессивного лечения при том, что убедительные доказательства пользы такого подхода отсутствуют.

В 1988 г. появились результаты исследования ISIS-2, включавшего 17187 больных, в котором были доказаны не только эффективность использования ацетилсалициловой кислоты и в/в ТЛТ стрептокиназой при ИМПST (снижение смертности в последующие 35 сут, сохраняющееся при длительном наблюдении), но и целесообразность их совместного применения [6]. В последнем случае более, чем удваивалось положительное влияние каждого из этих вмешательств на смертность и возникало меньше повторных ИМ. Сочетание фибринолитика и ацетилсалициловой кислоты быстро сделалось стандартом лечения ИМПST. Соответственно, при дальнейшем изучении различных режимов ТЛТ этот антиромбоцитарный препарат обязательно использовался во всех группах больных.

Показано, что ТЛТ приводит к похожему пропорциональному (относительному) снижению риска смерти в различных подгруппах больных. При этом абсолютное уменьшение смертности (число предотвраженных летальных исходов на каждую 1000 леченных) больше у пациентов с наиболее высоким риском неблагоприятного исхода заболевания (в пожилом возрасте, при ИМ в анамнезе, передней локализации ИМ, сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, сахарном диабете) [4]. До недавнего времени польза от назначения ТЛТ больным старше 75 лет оставалось не доказанной. Специально спланированных исследований, выполненных на подобных больных, проведено не было. После накопления большего количества данных в 2000 г. был выполнен повторный мета-анализ эффективности ТЛТ у этой категории лиц [12,13]. В него вошли 3322 больных старше 75 лет (из них около 1800 восьмидесятилетних) с подъемами сегмента ST или остро возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ, у которых ТЛТ была начата в первые 12 ч после появления боли. Он продемонстрировал достоверное уменьшение смертности этих больных в первые 35 сут после начала лечения с 29,4 до 26%, что соответствует снижению риска на 16% и предотвращению 34 летальных исходов на каждую 1000 леченных (р=0,03). Таким образом, несмотря уменьшение относительного преимущества ТЛТ у пожилых, она приводит к достоверному и существенному снижению смертности из-за более высокого риска неблагоприятного исхода заболевания [13].

При кардиогенном шоке ТЛТ может быть менее эффективной и предпочтительным методом лечения предствляется инвазивная реканализация коронарной артерии [1-3,14]. Однако если последняя недоступна или требует слишком долгого ожидания, необходимо ввести фибринолитик. Не исключено, что ТЛТ станет более эффективной, если до ее начала удастся повысить АД [14]. Кроме того, более низкая смертность в подгруппах больных с кардиогенным шоком отмечалась при использовании стрептокиназы, а не алтеплазы – 64,9 против 78,1% (р<0,05) в исследовании GISSI-2 и 55,6 против 62% (р=0,06) в исследовании GUSTO-I. Возможно, низкое перфузионное давление в коронарных артериях препятствует местному лизису тромба с помощью фибрин-специфичного агента и в данном случае основную роль играет системный фибринолитический эффект (см. ниже) [3].

В мета-анализе, включавшем 58600 больных, преимущественно получавших стрептокиназу и тканевой активатор плазминогена (в течение 3 ч), было показано, что в первые сутки после начала лечения ТЛТ в целом приводит к небольшому, но достоверному увеличению числа геморрагических инсультов (в среднем на 3,9 на каждую 1000 леченных). Из них 1,9 случаев на 1000 леченных смертельны (и учтены при оценке влияния вмешательства на смертность), а 1 из 2 не смертельных инсультов вызывает умеренную или тяжелую инвалидизацию. При некоторых режимах ТЛТ, а также у больных высокого риска внутричерепные кровотечения могут возникать с большей частотой. К факторам риска этого наиболее тяжелого осложнения ТЛТ относят пожилой возраст (старше 65 и особенно 75 лет), малый вес (<65-70 кг), женский пол, цереброваскулярное заболевания или артериальную гипертензию в анамнезе, систолическую (>175 мм рт. ст.) или диастолическую (>110 мм рт. ст.) артериальную гипертензию при госпитализации, а также введение тканевого активатора плазминогена или его производных (см. ниже) [1,2,4,15]. В клинических исследованиях частота геморрагических инсультов обычно расценивается как приемлемая при уровне <1% и как слишком высокая при уровне >1,5% [2]. Вместе с тем очевидно, что эти усредненные значения во многом зависят доли больных высокого риска (например, старше 75 лет), что затрудняет сопоставление результатов различных исследований. Серьезные не внутричерепные кровотечения как правило возникают у 4-13% больных и наиболее часто являются следствием инвазивных манипуляций [1]. Риск кровотечений наиболее низок при использовании стрептокиназы без гепарина или другого антикоагулянта и этот режим ТЛТ может быть предпочтительнее у очень пожилых больных (старше 85 лет) [3,53].

На принятие решения о проведении ТЛТ влияют представления о соотношении ожидаемой пользы от такого лечения и риска серьезных кровотечений в каждом конкретном случае. При наличии относительных противопоказаний и доступности экстренной ангиоластики/стентирования коронарных артерий порог принятия решения о проведении ТЛТ должен быть выше [3]. Перечень противопоказаний к ТЛТ несколько отличается в документах, подготовленных различными группами экспертов (табл. 1). При предшествующием приеме непрямых антикоагулянтов и субтерапевтических значениях международного нормализованног отношения, по-видимому, не стоит отказываться от ТЛТ, но целесообразно отсрочить начало введения НФГ или уменьшить его дозу. К списку заболеваний, связанных с повышенным риском осложнений при проведении ТЛТ, можно добавить геморрагический панкреатит, старческую деменцию, кавернозный туберкулез, тяжелое поражение печени с портальной гипертензией и расширением вен пищевода, свежие тромбы с левом предсердии или тромб, выступающий в полость левого желудочка [3]. Хотя известно, что зарегистрированное после начала заболевания высокое систолическое и/или диастолическое АД связано с повышенным риском геморрагического инсульта при ТЛТ, нет данных о том, что нормализация АД до начала введения фибринолитика способна уменьшить этот риск. Поэтому наряду с мерами по снижению АД у этих больных советуют по возможности прибегнуть к механическим способам реканализации коронарной артерии, а если это невозможно, тщательно взвесить возможную пользу и риск ТЛТ (у отдельных больных с очень высоким АД и низкой вероятностью умереть от сердечной причины риск геморрагического инсульта может превысить потенциальную пользу) [1-3]. Продолжающееся менструальное кровотечение и сахарный диабет, в т.ч. с наличием диабетической ретинопатии, не рассматриваются как противопоказания для ТЛТ [1,3]. Появляются сообщения, что проведение ТЛТ даже после длительной и травматичной сердечно-легочной реанимации достаточно безопасно [17]. Более того, догоспитальная ТЛТ может улучшить прогноз в случаях, когда первоначальные попытки сердечно-легочной реанимации оказались безуспешными [18].

Продолжение

Таблицы.
Литература.