Образовательные статьи

Клинические аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда
(Продолжение)

Вернуться к началу статьи

Отдельные фибринолитические агенты.

Количество исследований, выполненных с различными фибринолитическими агентами при ИМПST, огромно. В настоящее время к предпочтительными препаратами считаются стрептокиназа, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена алтеплаза, ретеплаза (r-PA) и тенектеплаза (TNK-tPA) [1]. В данном сообщении будут представлены результаты наиболее крупных рандомизированных клинических исследований, определивших место этих фибринолитиков в лечении больных с ИМПST.

Стрептокиназа – непрямой активатор плазминогена, выделенный из культуры b-гемолитического стрептококка; активирует плазминоген, как связанный с тромбом, так и циркулирующий в крови. В результате из-за возникновения системной плазминемии снижается уровень фибриногена, плазминогена, факторов свертывания крови V и VIII и возникает системная гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения препарата [3,19]. Кроме того, после однократного использования стрептокиназы через 3-4 сут в крови могут появиться антитела, которые способны сохраняться как минимум 10 лет [3,20]. С этим связаны представления о нецелесообразности повторного введения стрептокиназы – с одной стороны ожидается снижение ее эфективности, с другой опасаются аллергических реакций. Однако многие больные получают стрептокиназу повторно и не имеют тяжелых аллергических реакций [19]. При введении препарата возможно возникновение артериальной гипотензии, что связывают с образованием брадикинина. Для ее устранения обычно достаточно временного прекращения инфузии фибринолитика, перевода больного в горизонтальное положение или приподнимания ног; иногда требуется в/в введения жидкости и редко – прессорные амины.

В/в инфузия стрептокиназы обеспечивает более частое восстановление кровотока по артерии, кровоснабжающей зону ИМ (в среднем 48, 51 и 70% через 60, 90 и 120-180 мин после начала введения фибринолитика в сравнении с 15, 21 и 24%, соответственно, в отсутствие ТЛТ) [19]. В многочисленных исследованиях, выполненных 1984-1992 гг., включавших такие крупные, как GISSI-1 (11802 человек), ISIS-2 (17187 человек), ASSET (5012 человек) и EMERAS (4534 человека) и составивших основу упоминавшегося выше мета-анализа, была доказана клиническая целесообразность в/в введения стрептокиназы у широкого спектра больных с ИМПST в дозе 1,5 млн. ЕД в течение 60 мин (снижение смертности при приемлемой частоте серьезных кровотечений, включая внутричерепные) [4]. Соответственно, именно такой способ введения препарата рекомендуется для широкого клинического использования. Сообщения об эфективности и безопасности увеличенных доз стрептокиназы или ее ускоренного в/в введения (вплоть до болюсного) немногочисленны, изучение проведенно на сравнительно небольшом количестве больных и поэтому не может служить основанием для пересмотра существующих рекомендаций.

Тканевой активатор плазминогена – сериновая протеаза, идентичная природному эндогенному активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов. Коммерчески доступные рекомбинантные формы тканевого активатора плазминогена представлены преимущественено одноцепочечной молекулой (алтеплаза) и преимущественно двухцепочечной (дупетлаза). Дутеплаза в первоначальных клинических исследованиях не продемонстрировала преимущества перед стрептокиназой и ее использование было прекращено [3,19].

Сравнение исходов ТЛТ с применением стрептокиназы и тканевого активатора плазминогена первоначально было проведено в двух крупных исследованиях GISSI-2 (20891 больной) и ISIS-3 (41299 больных) [21,22]. В них в дополнение к ацетилсалициловой кислоте использовалась алтеплаза, вводимая в течение 3 ч (GISSI-2), или дутеплаза, вводимая в течение 4 ч (ISIS-3). Кроме того, больных рандомизировали к п/к введению НФГ в дозе 12500 ЕД 2 раза в сут; первая доза вводилась через 12 ч после рандомизации (GISSI-2) или через 4 ч после начала ТЛТ (ISIS-3). В целом была продемонстрирована равная клиническая эффективность этих подходов при несколько меньшей частоте повторных ИМ и несколько большей частоте геморрагических инсультов у получавших тканевой активатор плазминогена.

Преимущество алтеплазы перед стандартным введением стрептокиназы было доказано в крупном клиническом исследовании GUSTO-1, включавшем 41021 больных, результаты которого были опубликованы в 1993 г. [23]. В отличие от предшествующих исследований, алтеплаза в дозе ≤ 100 мг, подобранной по весу, вводилась в нем не за 3, а за 1,5 ч (ускоренный – accelerated или front-loaded режим введения) и сочеталась с в/в инфузией НФГ. Было показано, что эти изменения способствуют более эффективному восстановлению кровотока по коронарной артерии [24]. В дальнейшем именно такой режим использования алтеплазы был рекомендован к широкому применению и стал эталоном сравнения с новыми фибринолитиками.

Из больных, госпитализированных в первые 6 ч после начала ИМПST, было сформировано 4 группы – в дополнение к ацетилсалициловой кислоте получавших стрептокиназу (1,5 млн. ЕД за 60 мин) в сочетании с п/к НФГ (первое введение через 4 ч после начала ТЛТ), стрептокиназу в сочетании с в/в инфузией НФГ ≥48 ч под контролем АЧТВ, ускоренное введение алтеплазы в сочетании с в/в инфузией НФГ под контролем АЧТВ и сочетание уменьшенных доз стрептокиназы и алтеплазы вместе с в/в инфузией НФГ под контролем АЧТВ. Смертность в ближайшие 30 сут при ускоренном введении алтеплазы в сочетании с в/в НФГ (6,3%) была достоверно ниже, чем при сочетании стрептокиназы с п/к НФГ (7,2%), в/в НФГ (7,4%) и комбинации этих двух тромболитиков с в/в НФГ (7,0%). В сравнении с двумя группами стрептокиназы ускоренное введение алтеплазы сопровождалось снижением риска смерти на 14% (95% доверительный интервал 5,9-21,3%; р=0,001), причем это преимущество возникало уже в первые 24 ч после начала лечения (снижение риска на 19%; р=0,005) и сохранялось при длительном наблюдении [25]. Частота геморрагического инсульта в указанных группах больных составляла 0,72, 0,49, 0,54 и 0,94%, соответственно (при сравнении с использованием стрептокиназы р=0,03 для ускоренного введения алтеплазы и р<0,001 для комбинации тромболитиков). Таким образом, сочетание уменьшенных доз стрептокиназы, алтеплазы и в/в инфузии НФГ оказалось менее эффективным, чем изолированное использование алтеплазы, и сопровождалось существенным увеличением частоты геморрагических инсультов. Соответственно, применение этого режима ТЛТ не рекомендуется. Ускоренное введение алтеплазы в сочетании с в/в инфузией НФГ в сравнении со стрептокиназой позволяло предотвратить 10 смертельных исходов на 1000 леченных ценой дополнительного возникновения примерно 2 геморрагических инсультов. При учете суммы случаев смерти и не смертельного инвалидизирующего инсульта преимущество ускоренного введения алтеплазы перед стрептокиназой сохранялось, позволяя предотвратить 9 неблагоприятных исходов на 1000 леченных (р=0,006). В группе алтеплазы в сравнении с получавшими стрептокиназу достоверно реже возникали умеренные кровотечения и аллергические реакции, а течение заболевания было более благоприятным – у меньшего числа больных отмечались клинические признаки выраженной сократительной дисфункции левого желудочка (сердечная недостаточность, стойкая артериальная гипотензия и кардиогенный шок), атриовентрикулярные блокады высокой степени, асистолия, а также серьезные аритмии (фибрилляция желудочков, мерцание и трепетание предсердий). При этом частота возникновения повторных ИМ и постинфарктной стенокардии не увеличилась. Преимущество ускоренного введения алтеплазы перед стрептокиназой по влиянию на смертность особенно отчетливо проявлялось у больных моложе 75 лет, при переднии ИМ и при более раннем начале лечения (в первые 4 ч после начала заболевания). Создана номограмма, позволяющая с учетом ряда факторов риска неблагоприятного исхода заболевания (возраст, выраженность сердечной недостаточности, ЧСС, систолическое АД, наличие ИМ в анамнезе, локализация ИМ) сделать выбор между стрептокиназой и алтеплазой у конкретного больного [26].

Наиболее вероятной причиной преимущества алтеплазы, вводимой в течение 90 мин, перед стрептокиназой является более быстрое и полноценное восстановление проходимости коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ. Так, в ангиографическом исследовании, выполненном на большом количестве больных (2431 человека), включенных в GUSTO-1, установлено, что частота ранней (в первые 90 мин) реканализации коронарной артерии при ускоренном введении алтеплазы в сочетании с в/в НФГ достоверно выше, чем у получавших стрептокиназу с п/к или в/в НФГ, а также комбинацию фибринолитиков (81, 54, 60 и 73%, соответственно) [27]. При использовании алтеплазы чаще удавалось рано восстановить нормальный кровоток по сосуду – 3 степени по критериям TIMI (54% против менее 40% в других трех группах больных; р<0,001), а частота реокклюзий не увеличивалась. При этом фракция выброса левого желудочка была выше у больных с успешной реканализацией коронарной артерии, а самые высокие значения определялись при полноценном восстановлении кровотока. Аналогичная закономерность отмечена для смертности на протяжении ближайшего месяца.

Первоначально имелись указания на то, что еще лучшей ранней проходимости коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, можно добиться, если вводить алтеплазу в/в в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом в 30 мин (частота выявления 3 степени кровотока по критериям TIMI через 60 и 90 мин после начала лечения превышала 85%) [28]. Для сравнения клинической эффективности и безопасности (выявления как минимум эквивалентности) в/в ускоренного и двойного болюсного введения альтеплазы (в/в 50 мг за 1-3 мин, через 30 мин еще 50 мг или 40 мг при весе менее 60 кг) в сочетании с инфузией НФГ ≥48 ч под контролем АЧТВ было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование COBALT, включавшее 7169 больных с ИМПST в первые 6 ч после начала боли [29]. Исследование было прекращено досрочно из-за обеспокоенности в связи с безопасностью использования двойного болюса препарата. Смертность и частота геморрагических инсультов в течение 30 сут в группе двойного болюсного введения алтеплазы оказалась более высокой (7,98 против 7,53% и 1,12 против 0,81%, соответственно) и гипотеза об эквивалентности этих двух режимов ТЛТ была отвергнута. Кроме того, в более позднем рандомизированном ангиографическом исследовании преимущество двойного болюсного в/в введения алтеплазы перед ее ускоренным введением не подтвердилось (частота выявления 3 степени кровотока по критериям TIMI через 90 мин после начала лечения составляла 58 и 66%, соответственно) [30]. Поэтому в настоящее время в/в введение алтеплазы в виде двух болюсов для широкого клинического применения не рекомендуется и методом выбора остается ускоренное в/в введение препарата [19].

Ретеплаза – мутантная форма алтеплазы, созданная за счет отщепления части исходной молекулы. Время полужизни ретеплазы примерно в два раза больше, чем у алтеплазы, но она обладает меньшей фибрин-специфичностью [3,19].

В/в введение стрептокиназы и ретеплазы (два в/в болюса по 10 ЕД с интервалом в 30 мин) сравнивалось в исследовании INJECT (6010 больных) [31]. Больные обеих групп получали ацетилсалициловую кислоту и в/в инфузию НФГ как минимум 24 ч в дозе, подобранной по АЧТВ. Смертность и частота внутричерепных кровотечений за 30-35 сут у получавших стрептокиназу и ретеплазу существенно не различалась (9,53 против 9,02% и 0,37 против 0,77%, соответственно). Был сделан вывод об эквивалентности этих двух режимов ТЛТ. Наряду с этим у получавших ретеплазу достоверно реже возникали сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок, асистолия и мерцательная аритмия при том, что частота повторных ИМ не увеличилась.

Сравнение клинической эффективности ретеплазы и алтеплазы было проведено в значительно более крупном открытом исследовании GUSTO III [32]. В него было рандомизировано 15059 больных в первые 6 ч ИМПST. Часть из них в дополнение к ацетилсалициловой кислоте получала сочетание ретеплазы (два в/в болюса по 10 ЕД с интервалом в 30 мин) с в/в инфузией НФГ в дозе, подобранной по АЧТВ. Другим больным проводилось ускоренное введение алтеплазы, также в сочетании с в/в инфузией НФГ. Через 30 сут смертность и частота геморрагических инсультов в группах ретеплазы и алтеплазы достоверно не отличались (0,91 против 0,87% и 1,64 против 1,79% соответственно). При этом у больных старше 75 лет при использовании ретеплазы имелась тенденция к более частому возникновению геморрагических инсультов (2,5 против 1,7%; р=0,21). По частоте не внутричерепных кровотечений, а также особенностям течения заболевания группы существенно не различались. При увеличении времени до начала лечения имелась достоверная тенденция к появлению преимущества алтеплазы перед ретеплазой – в случаях, когда ТЛТ выполнялась позднее, чем через 4 ч после развития ИМПST, смертность больных, получавших ретеплазу, составляла 9,7%, алтеплазу – 7,9% (р=0,07).

Тенектеплаза – мутантная форма алтеплазы, созданная с помощью генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению времени полужизни в плазме крови (с примерно 4 до 20 мин), более выраженной фибрин-специфичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа [3,19].

Результаты предварительного изучения (исследования TIMI 10A, TIMI 10B, ASSENT-1) давали основания полагать, что однократное в/в болюсное введение тенектеплазы в дозе, подобранной по весу, может быть эквивалентно ускоренному режиму алтеплазы в лечении ИМПST. Эта гипотеза проверялась в крупном рандомизированном двойном слепом исследовании ASSENT-2 (16949 больных) [33]. В него включались больные в первые 6 ч ИМПST. Часть из них в дополнение к ацетилсалициловой кислоте получало в/в болюс тенектеплазы (30-50 мг в зависимости от веса) в сочетании с в/в инфузией НФГ в течение 48-72 ч в дозе, подобранной по АЧТВ, другим проводилось ускоренное введение алтеплазы в сочетании с в/в инфузией НФГ. Смертность в ближайшие 30 сут у получавших тенектеплазу и альтеплазу фактически совпадала (6,18 против 6,15%) и соответствовала статистическому критерию эквивалентности двух методов лечения. По частоте серьезных осложнений заболевания группы практически не различалась. Аналогичный результат был получен и для геморрагических инсультов (0,93% при использовании тенектеплазы, 0,94% в группе алтеплазы). Вместе с тем у получавших тенектеплазу достоверно реже возникали крупные не внутричерепные кровотечения (4,66 против 5,94%; р=0,0002), кровотечения, требующие переливания крови (4,25 против 5,49%; р=0,0002), а также кровотечения любой степени тяжести (26,43 против 28,95%; р=0,0003). Таким образом, тенектеплаза по эффективности оказалась эквивалентной алтелазе, будучи при этом более безопасной и простой в использовании. При сравнении эффективности вмешательств в заранее предопределенных подгруппах больных оказалось, что при использовании тенектеплазы смертность ниже в случаях, когда лечение начато позднее, чем через 4 часа после начала заболевания (7,0 против 9,2%; р=0,018).

Сравнительная эффективность фибринолитиков. Таким образом, алтеплаза (стандартным является ускоренной введение) эффективнее стрептокиназы, а их общий недостаток состоит в необходимости достаточно длительной в/в инфузии. Производные алтеплазы (ретеплаза, тенектеплаза) равны ей по эффективности, но гораздо проще в использовании, т.к. их можно вводить в вену болюсом. Кроме того, тенектеплаза безопаснее алтеплазы, поскольку вызывает меньше крупных кровотечений. Последнее обстоятельство, а также значительные маркетинговые усилия и наибольшая простота введения (однократный в/в болюс) делают тенектеплазу сильным конкурентом алтеплазы. Не получившая широкого распространения урокиназа не превосходит по эффективности более распространенные фибринолитики и в настоящее время используется в основном для лечения тромботических окклюзий периферических сосудов [19]. На практике выбор фибринолитика зависит от индивидуальной оценки соотношения пользы и риска от использования конкретного препарата, а также его доступности и стоимости [1].

На основании данных о большей клинической эффективности тенектеплазы в сравнении с алтеплазой и алтеплазы в сравнении с ретеплазой в подгруппе больных, поступивших позднее, чем через 4 часа после начала болевого приступа, эксперты Европейского кардиологического общества констатировали, что “у поздно поступивших больных (>4 ч после начала симптомов) предпочтительнее более фибрин-специфичный агент, такой как тенектеплаза или алтеплаза” (класс рекомендаций IIА при среднем уровне доказанности) [1]. Существуют также свидетельства, что проходимость коронарной артерии при использовании алтеплазы не зависит от того, начато лечение до или после 4 ч вслед за появлением симптомов ИМПST, в то время как в последнем случае стрептоканаза становится существенно менее эффективной. Предполагают, что за несколько часов тромб становиться более устойчивым и для успешного лизиса лучше подходит более фибрин-специфичный агент [1]. Однако наряду с этим в отношении алтеплазы есть данные о ее большей клинической эффективности в сравнении со стрептокиназой, если лечение в первые 4 ч после возникновения боли, в то время как через 4-6 ч после начала заболевания эти два фибринолитика оказались фактически эквивалентны (исследование GUSTO-1) [23]. Последнее не укладывается в предложенную концепцию.

Способы повысить эффективность тромболитической терапии.

Повысить эффективность тромболитической терапии при ИМПST помимо использования более активного фибринолитика можно за счет более раннего начала лечения и совершенствования сопутствующего антитромботического лечения.

Догоспитальный тромболизис. Ускорить начало ТЛТ можно за счет более быстрой доставки больного в стационар, а также догоспитального начала лечения. В целом рекомендуют стремиться начать ТЛТ в пределах 90 мин после обращения за помощью (время “от звонка до иглы”) и 30 мин после госпитализации (время “от двери до иглы”) [1]. Мета-анализ 8 рандомизированных исследований, включавших 6607 больных, выполненый в 1998 г., продемонстрировал достоверное снижение риска смерти в течение ближайшего месяца при догоспитальном введении тромболитика на 17±8% или с 10,7% до 9,1% (21 предотвращенный летальный исход на 1000 леченных; р=0,02) [3]. Данные регрессионного анализа предполагают, что при догоспитальной ТЛТ такого результата можно добиться за счет уменьшения задержки до начала лечения на 60 мин [34]. Практически идентичный результат был получен позднее при другом мета-анализе, включавшем 6 рандомизированных исследований и 6434 больных [35]. В нем снижение риска госпитальной смерти также было достоверным и составляло 17% (95% границы доверительного интервала от 2 до 30%; р=0,03). При этом ТЛТ на догоспитальном этапе в среднем проводилась примерно на 60 мин раньше (104±7 против 162±15 мин; р=0,007). Частота осложнений при догоспитальном тромболизисе не отличается от его выполнения в стационаре, однако при ТЛТ вне стационара не исключено более частое возникновение фибрилляции желудочков [3,34]. В настоящее время догоспитальный тромболизис при ИМПST рекомендуется при наличии несомненных показаний и соответствующего оснащения (квалифицированный персонал, возможность зарегистрировать и интерпретировать ЭКГ, наличие дефибриллятора) [1,3,36]. Этот подход представляется особенно оправданным в случаях, когда время транспортировки больного в стационар достаточно велико (превышает 30 и особенно 60 мин) [3,35,36].

В проведенных исследованиях при догоспитальной ТЛТ использовались стрептокиназа, анизолированный активаторный комплекс стрептокиназы с плазминогеном (APSAC), урокиназа и “не ускоренное” введение алтеплазы. Вместе с тем в данной ситуации предпочтительнее фибринолитики, вводимые в/в болюсом. Это упрощает и ускоряет проведение ТЛТ, повышает вероятность того, что препарат будет введен полностью, и уменьшает вероятность ошибок при его применении. Современные фибринолитики, вводимые в/в болюсно (ретеплаза, тенектеплаза) в исследованиях по сравнению догоспитального и госпитального начала введения пока не изучены. Наряду с этим имеется исследование по сравнению различных режимов ТЛТ на догоспитальном этапе (ACCENT-3 PLUS, см. ниже).

Сравнение догоспитального тромболизиса с помощью ускоренного введения алтеплазы и первичной ангиопластики/стентирования в первые 6 ч после возникновения ИМПST проведено с исследовании CAPTIM (840 больных) [37]. В нем медиана задержки от появления симптомов до начала лечения составляла 130 мин в группе догоспитального тромболизиса и 190 мин в группе первичной ангиопластики/стентирования. Через 30 сут достоверных различий между группами по частоте суммы случаев смерти, не смертельного повторного ИМ и не смертельного инвалидизирующего инсульта не было. У больных, подвергнутых первичной ангиопластике/стентированию, имелась тенденция к меньшей встречаемости как суммы этих событий, так и не смертельных повторного ИМ и инвалидизирующего инсульта. Однако наряду с этим смертность в группе первичной ангиопластики/стентирования оказалась немного выше (4,8 против 3,8%; р=0,6) и только у этих больных развивался кардиогенный шок. При оценке результатов данного исследования надо учитывать, что число изученных больных было небольшим (набор больных был преждевременно прекрашен из-за низкого темпа включения), смертность оказалась ниже ожидаемой, а из 419 больных, рандомизированных к введению фибринолитика в условиях скорой помощи, у 26% при поступлении в стационар была выполнена “спасительная” (rescue) ангиопластика/стентирование в связи с сохранением окклюзии коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ. Поэтому вывод о равенстве подходов с использованием догоспитального тромболизиса и возможной последующей “спасительной” ангиопластикой/стентированием, и транспортировки больного для первичной ангиопластики/стентирования (длительностью около 1 часа) нельзя считать окончательным. Однако вряд ли стоит ожидать дальнейшей сравнительной оценки этих тактик лечения ИМПST в более крупных исследованиях, поскольку в последнее время интерес смешается в сторону изучения сочетания догоспитального тромболизиса с последующей ангиопластикой/стентированием у всех больных.

Продолжение

Таблицы.
Литература.