Новости кардиологии

У больных с сердечной недостаточностью общая частота случаев смерти, инфарктов миокарда и инсультов при применении варфарина, аспирина и клопидогреля одинакова. Результаты испытания WATCH

Клопидогрель не превзошел аспирин и при сердечной недостаточности
Подготовлено Н.А.Грацианским

Comparison of Efficacy and Safety of Warfarin, Aspirin and Clopidogrel in Patients With Heart Failure. Results of WATCH

Комментарий

На научной сессии Американской Коллегии Кардиологов (АКК) 10 марта 2004 года представлены результаты исследования WATCH, в котором у больных с сердечной недостаточностью сравнивались эффективность и безопасность антитромботических средств аспирина и варфарина [1-3]. Первичная гипотеза WATCH заключалась том, что для предупреждения сосудистых событий у больных застойной сердечной недостаточностью антикоагуляция варфарином предпочтительнее терапии аспирином. Эта гипотеза основывалась на представлениях, согласно которым при применении аспирина у больных сердечной недостаточностью возможны неблагоприятные эффекты, предположительно обусловленные его взаимодействием с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В качестве так называемого активного контроля использовался клопидогрель, и исследование позволило сравнить не только аспирин и непрямой антикоагулянт, но и два антитромбоцитаргых агента – аспирин и клопидогрель. Предполагалось, что WATCH даст ответ на вопрос об оптимальной антитромботической терапии при сердечной недостаточности. Однако ответ не был получен, так как оказалось, что применение всех трех вмешательств сопровождалось одинаковой частотой возникновения первичной конечной точки исследования (она включала в себя случаи смерти и нефатальные инфаркты миокарда и инсульты).

Ниже следует перевод (не дословный) изложения фактической части доклада B.M.Massie, представившего результаты WATCH. Это изложение можно считать наиболее официальным, так как оно находится на сайте АКК [1].

«Не было обнаружено значимой разницы между варфарином, аспирином и клопидогрелем среди больных с хронической сердечной недостаточностью в испытании Варфарин и Антитромбоцитарные средства при хронической сердечной недостаточности WATCH. Это испытание завершено преждевременно из-за недостаточного набора больных. Согласно плану к одному из трех методов [антитромботического] лечения предполагалось рандомизировать 4500 больных в 142 центрах. Лечение планировалось осуществлять в течение 2-5 лет. Целью WATCH было определение оптимальной антитромботической терапии больных хронической сердечной недостаточностью. Всего до прекращения испытания было включено 1587 больных.

Первичной конечной точкой в WATCH было наступление одного из событий: смерти или нефатальных инфаркта миокарда или инсульта. Отношения шансов возникновения этой комбинированной первичной конечной точки оказались следующими: варфарин против аспирина - 0.99, клопидогрель против аспирина - 1.10. Объединение всех конечных точек, включая смерти, нефатальные инфаркты миокарда, инсульты, госпитализации из-за сердечной недостаточности, эмболии и сосудистые артериальные заболевания дало такой же результат - отношение шансов при сравнении варфарина и аспирина составило 0.94, клопидогреля и аспирина - 1.03.

Однако, у больных, получавших варфарин по сравнению с теми, кто принимал аспирин, отмечено уменьшение на 27% конечной точки «госпитализация из-за ухудшения сердечной недостаточности» (p=0.01)».

Дополнительная информация

Следующие дополнительные сведения почерпнуты на интернет сайтах theheart.org и medscape.com [2, 3]. Больные рандомизировались к открытому применению варфарина с целевым международным нормализованным отношением (МНО) 2.5-3.0, аспирину (182 мг/сут) или клопидогрелю (75 мг/сут). Рандомизация в группы аспирина и клопмдогреля осуществлялась двойным слепым методом. Максимальная длительность наблюдения была 5 лет, средняя - 23 месяца. Средний возраст включенных больных - 63 года, 85% были мужчинами. Более чем у 1/4 сердечная недостаточность была неишемического происхождения. Практически все больные (98%) получали или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину. Спиронолактон получали 30%, - петлевые диуретики - 99% больных. Средняя фракция выброса – 24%. Тяжесть сердечной недостаточности отнесена к III или IV классам (Нью-Йоркская Ассоциация Сердца) у 56% больных.

Результаты

Основные результаты WATCH представлены на таблице. В группе варфарина чаще возникали как мелкие, так и крупные кровотечения.

Таблица. Результаты (средняя длительность наблюдения - 23 месяца) [2]

События Аспирин (n=523) Варфарин (n=540) Клопидогрель (n=524)
Смерти, инфаркты миокарда или инсульты (%) 20.5 19.8 21.8
Госпитализации из-за сердечной недостаточности (%) 22.2* 16.1 18.3
Мелкие кровотечения (число эпизодов) 696* 860 695*
Крупные кровотечения (число эпизодов) 19 30 13**
*p=0.01 по отношению к варфарину;** p=0.012 по отношению к варфарину

Комментарий

При интерпретации данных WATCH следует учитывать его «неполноценность», связанную с неполным набором больных (1587 вместо планировавшихся 4500) и «серией изменений протокола в процессе выполнения исследования, предпринятых с целью увеличения набора и достижения статистической убедительности анализа при меньшем, чем предполагалось числе больных» [2]. С другой стороны, проанализировав возможное влияние преждевременного прекращения исследования. B.M.Massie отметил, что увеличение числа больных уже не привело бы к существенным изменениям основного результата.

В WATCH была первичная конечная точка, соответственно, его целью было сравнение частот возникновения именно этой конечной точки (смерть, или инфаркт миокарда, или инсульт) во время применения аспирина, варфарина или клопидогреля. За время проведения испытания событий, составлявших конечную точку, было много (около 20%), и если бы имелась реальная разница между действием на них изучавшихся вмешательств, она бы, безусловно, выявилась. Поэтому результат WATCH следует признать вполне определенным – эффективность изучавшихся вмешательств одинакова.

Значимость наблюдавшегося меньшего числа госпитализаций из-за сердечной недостаточности в группе варфарина не ясно. По мнению B.M.Massie этот факт соответствует представлениям о нецелесообразности применения ингибиторов простагландинов при сердечной недостаточности [2]. Следует учитывать, однако, что применение варфарина было открытым. Соответственно, в этой группе больные в связи с необходимостью определения МНО регулярно контактировали с медицинскими работниками. А уже только это могло сказаться на частоте регоспитализаций [4]. К сожалению, в доступных источниках нет данных анализа, за счет каких больных отмечено расхождение в частоте госпитализаций. У существенной доли (более четверти) больных сердечная недостаточность не была обусловлена наличием коронарной болезни сердца. В этих случаях основания для применения аспирина очевидно вообще отсутствовали.

Важным результатом WATCH было то, что клопидогрель не превзошел аспирин и у больных сердечной недостаточностью (частота первичной конечной точки в группе клопидогреля оказалась наибольшей). У получавших это дорогостоящее средство не было отличий от группы аспирина по частоте госпитализаций из-за сердечной недостаточности. Таким образом, если и существует неблагоприятное взаимодействие аспирина и ИАПФ, это не означает, что вместо аспирина у больных сердечной недостаточностью следует использовать клопидогрель.

Согласно WATCH результат применения антикоагулянта и антитромбоцитарных агентов при сердечной недостаточности одинаков, но не более того. Соответственно не поколеблена правильность следующих положений рекомендаций по лечению сердечной недостаточности Европейского кардиологического общества и 2001 года. «Существует мало указаний на то, что антитромботическая терапия изменяет риск смерти или сосудистых событий у больных с сердечной недостаточностью. Исключением является мерцание предсердий, когда показаны антикоагулянты… В отсутствие убедительных (решающих) данных неуместно (неправильно) давать какие либо рекомендации о хронической антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии у больных с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом» [5].

Литература и другие источники информации

  1. Final Results of the Warfarin and Antiplatelet Trial in Chronic Heart Failure (WATCH): A Randomized Comparison of Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel. Investigator: Massie B.M. www.acc04online.org.
  2. Stiles S. What's the best antithrombotic in chronic HF? WATCH this space here. www.theheart.org.
  3. Alexander W. WATCH: Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure Trial. www.medscape.com.
  4. Shah NB, Der E, Ruggerio C, Heidenreich PA, Massie BM. Prevention of hospitalizations for heart failure with an interactive home monitoring program. Am Heart J 1998; 135: 373-378.
  5. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22: 1527–1560.



Дата обновления: 09/04/04