Комментарии Н.А. Грацианского

Гормональная заместительная терапия у женщин в постменопаузе не предупреждает развития КБС и связана с увеличением риска для здоровья в целом. Окончательные результаты исследования эффективности гормональной заместительной терапии в первичной профилактике в рамках Инициативы Здоровье Женщин и данные некоторых других исследований

Hormone replacement therapy does not prevent coronary heart disease and is associated with increased overall risk for health of postmenopausal women. Final results of WHI and data from some other recent studies

Опубликовано с некоторыми сокращениями в журнале Кардиология, №9, 2003.

Ссылка по теме

Тридцать первого мая 2002 года после 5.2 лет наблюдения комитет по сбору данных и безопасности прекратил рандомизированное контролируемое плацебо исследование эффективности гормональной заместительной терапии (ГЗТ) в первичной профилактике хронических заболеваний, проводившееся в рамках Инициативы Здоровье Женщин [1] . Исследование было остановлено, так как частота возникновения рака молочной железы превысила заранее предусмотренный планом исследования порог для этого нежелательного явления. Кроме того, и в целом по всем учитываемым событиям риск терапии превысил ее достоинства. При первичном анализе у женщин, подвергавшихся ГЗТ, была большей и частота коронарных событий (в WHI учитывались инфаркты миокарда и смерти от коронарной болезни сердца - КБС).

ГЗТ и коронарная болезнь сердца.

В начале августа 2003 года опубликованы результаты окончательного анализа связи между ГЗТ и развитием КБС (т.е. коронарных событий) у практически здоровых женщин в постменопаузе [2] . В этом анализе в отличие от предварительного [1] учтены события, произошедшие в течение всего периода наблюдения, составившего в среднем 5.6 года (к 7 июля 2002 г). Ниже следует перевод резюме этой публикации.

"Рандомизированные клинические исследования предположили, что эстрогены в сочетании с прогестинами не обеспечивают защиты сердца и могут увеличивать риск КБС. В этом сообщении мы представляем окончательные результаты о соотношении комбинации эстроген плюс прогестин и КБС, полученные в рамках Инициативы Здоровье Женщин (Women's Health Initiative - WHI).

Методы. WHI включала в себя рандомизированное исследование по первичной профилактике с помощью эстрогена и прогестина у 16608 женщин в постменопаузе в возрасте 50-79 лет Участников в случайном порядке распределяли (рандомизировали) в группы получавших конъюгированные эстрогены (0.625 мг/сут) и медроксипрогестерон ацетат (МПА, 2.5 мг/сут) или плацебо. Первичная исходами, по которым оценивалась эффективность вмешательств, были случаи КБС (инфаркт миокарда или смерть от КБС).

Результаты. После того, как женщин наблюдали в среднем 5.2 года (планировавшаяся продолжительность исследования - 8.5 лет), комитет по сбору данных и безопасности рекомендовал прекратить исследование, так как общий риск превзошел достоинства терапии. Отношение шансов возникновения КБС при комбинированной гормональной терапии было 1.24 (номинальный 95% доверительный интервал [ДИ] 1.00 – 1.54, доверительный интервал после поправки на последовательное мониторирование - sequential monitoring - 0.97-1.60). Повышение риска было наиболее явным через один год применения ГЗТ - отношение шансов 1.81, 95% ДИ 1.09-3.01. Более высокий исходный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) ассоциировался с большим избыточным риском КБС среди женщин, получавших гормональную терапию. Более высокий уровни С-реактивного белка, других биомаркеров (рис. 1), и другие клинические характеристики не изменяли достоверно риск КБС, связанный с применением ГЗТ.

Скачать схему в виде презентации PowerPoint

Заключение. Эстрогены в сочетании с прогестином не обеспечивают защиты сердца и могут увеличить риск КБС у в целом здоровых женщин в постменопаузе, особенно на протяжении первого года после начала применения гормонов. "Это лечение [комбинированная ГЗТ] не должно назначаться с целью предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний."

В процессе исследования многие женщины в группе вмешательства прекратили (42%), в группе плацебо - начали (10.7% к 6-му году) прием эстрогенов. Хотя доля прекративших применение изучаемого вмешательства за время, превышающее 5.5 лет была обычной для ГЗТ, это могло оказать существенное влияние на результаты анализа "по намерению лечить", уменьшив положительный эффект ГЗТ. Поэтому был выполнен дополнительный анализ, учитывающий проведенное в действительности лечение. В него, наряду с коронарными событиями, относящимися к к периоду, когда женщины соблюдали требования протокола исследования, включались и события, произошедшие на протяжении только 6 месяцев после того, как женщина прекратила прием гормональных таблеток, или стала принимать менее 80% из должного количества (группа ГЗТ), а также события, произошедшие на протяжении первых 6 месяцев после начала "внепротокольной" ГЗТ (группа плацебо). По данным этого анализа превышение частоты КБС (ее избыточный риск), связанное с применением эстрогена и прогестина, оказалось еще более выраженным - отношение шансов выросло до 1.50 (95% ДИ 1.14-1.97).

Интересно, что частота коронарных событий у рандомизированных к ГЗТ превысила их частоту у рандомизированными к плацебо, несмотря на явно более благоприятные изменения некоторых факторов риска (рис. 2). Так в группе ГЗТ достоверно более выраженными оказались снижение уровня ХС ЛНП и повышение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), уменьшение содержания инсулина в плазме крови.

Скачать схему в виде презентации PowerPoint

ГЗТ и инсульты.

Несколько ранее опубликованы данные WHI о связи ГЗТ c развитием инсультов [3] . Абсолютная частота инсультов, в большинстве своем ишемических, оказалась небольшой - 1.8 и 1.3 % соответственно в группах ГЗТ и плацебо. Отношение шансов развития любого (ишемического или геморрагического) инсульта в группе ГЗТ было 1.31 (95% ДИ 1.02-1.680 при анализе "по намерению лечить" и 1.50 при учете действительно проведенного лечения. Отношение шансов возникновения ишемического инсульта при ГЗТ (анализ по намерению лечить) было 1.44 с 95% ДИ 1.09-1.90, т.е. существенное увеличение риска этого типа инсульта оказалось достоверным. Частота инсультов была большей у рандомизированных к ГЗТ во всех выделенных возрастных группах, во всех категориях исходного риска, при наличии или отсутствии гипертонии, у принимавших и не принимавших статины, аспирин. Наличие других факторов риска инсульта, включая курение, высокое АД, диабет, биомаркеры воспаления (определены, также как уровни липидов и "маркеров тромбоза", у 140 больных с подтвержденным инсультом и 513 без инсульта), повышенный гематокрит, не изменяло характера связи ГЗТ с возникновением инсультов. Заключение авторов - "применение эстрогена в сочетании с прогестином у практически здоровых женщин в постменопаузе увеличивает риск ишемического инсульта".

Вторичная профилактика:
ГЗТ с 17-Β эстрадиолом и динамика коронарного атеросклероза

Данные WHI и HERS (исследование, мягко говоря, не выявившее никакого положительного действия ЗГТ во вторичной профилактике КБС [4-6] ) относятся к наиболее распространенным, но вполне конкретным лекарствам - конъюгированным эстрогенам и МПА. В Европе и России применяются и другие препараты эстрогенов. Пропагандисты ГЗТ пытаются представить неизученность этих средств в клинических рандомизированных исследованиях с "твердыми" конечными точками как отсутствие опровержений их безопасности и эффективности. Мало вероятно, что крупные исследования возможного профилактического действия препаратов, отличных от конъюгированных эстрогенов, когда либо будут выполнены, т.к. слишком велика опасность неудачи, однако исследования с суррогатными конечными точками проводились. В номере Медицинского Журнала Новой Англии от 7 августа этого года напечатана статья с изложением результатов исследования WELL-HEART, в котором с помощью количественной ангиографии изучалось влияние на течение коронарного атеросклероза 17-Β эстрадиола [7] .

Исследование было двойным слепым, плацебо контролируемым. В 3 группы - микронизированного 17-Β эстрадиола (группа эстрогена), эстрадиола с последовательным добавлением МПА (группа эстрогена-прогестина) и контроля - рандомизировано 226 женщин (средний возраст 63.5 года) в постменопаузе с по крайней мере одним стенозом в коронарных артериях. Все женщины получали гиполипидемические средства и содержание ХС ЛНП в крови поддерживалось на уровне, не превышавшем 130 мг/дл. Ангиография была повторена через 3.3 года (медиана). Во всех группах в среднем произошло увеличение степени стенозирования (на 1.89, 2.18 и 1.24% соответственно в группах контроля, эстрадиола и эстрадиола-прогестина), причем разница между ними была недостоверной. Доли больных с прогрессированием стенозов составили 41 (контроль), 58 (эстроген) и 52% (эстроген-прогестин). Таким образом, ГЗТ с использованием эндогенной молекулы эстрогена 17-Β эстрадиола как изолированно, так и в сочетании с МПА, никак не повлияла на течение атеросклероза коронарных артерий у пожилых женщин с довольно длительной предшествующей менопаузой.

ГЗТ и рак молочной железы

Однако основной удар по ГЗТ постменопаузы нанесли не сведения об отсутствии профилактического действия в отношении осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и даже не указания на небольшое увеличение вероятности возникновения осложнений некоторых из них. Поставили под вопрос будущее этого метода данные о связанном с ним увеличении риска рака молочной железы [8, 9] . Эти данные особенно убедительны, так как получены, в частности, в очень крупном рандомизированном контролируемом исследовании (т.е. в том же WHI) [8]и в огромном проспективном популляционном [9].

В WHI у 16608 женщин маммография и клиническое обследование молочных желез выполнялись при включении в исследование и затем ежегодно. Оценивались частота обнаружения рака и его характеристики, а также частота регистрации ненормальных маммограмм. В группе эстрогена и прогестина по сравнению с группой плацебо отмечено увеличение частоты случаев рака молочного железы (отношение шансов 1.24, взвешенное p<0.001) и случаев инвазивных опухолей (отношение шансов 1.24, взвешенное p<0.003). Гистологически инвазивные опухоли в группе ГЗТ были такими же как и в группе плацебо, но они были крупнее (соответственно в среднем 1.7 и 1.5 см, р=0.04) и обнаруживались на более поздних стадиях (региональное распространение и метастазы отмечены соответственно в 25.4 и 16.0% случаев, р=0.04). Через 1 год доля женщин с ненормальными маммограммами в группе ГЗТ (9.4%) была существенно и достоверно большей, чем в группе плацебо (5.4%, p<0.001). Авторы считают, что эти данные дают основание предполагать, что комбинированная ГЗТ может стимулировать рост рака молочной железы и затруднять его диагностику [8].

В Великобритании в рамках Исследования Миллион Женщин между 1966 и 2001 годами 1084110 женщин в возрасте 50-64 лет предоставили информацию об использовании ГЗТ, затем этих женщин наблюдали и учитывали случаи рака м смерти [9].

К началу В процессе исследования, к началу которого ГЗТ использовала половина женщин, зарегистрировано 9364 случая инвазивного рака молочной железы (за 2.6 года наблюдения) и 637 случаев смерти от рака этой локализации (средний срок наблюдения 4.1 года). У женщин, применявших ГЗТ на момент включения, по сравнению с теми, кто никогда не пользовался ГЗТ, были достоверно более высокими риск развития рака молочной железы (стандартизованный относительный риск 1.66, 95%ДИ 1.58-3.75, p<0.0001) и риск смерти от него (относительный риск 1.22 95%ДИ 1.00-1.48, р=0.05). Частота возникновения рака была наибольшей у применявших комбинацию эстроген-прогестин (относительный риск 2.0, 95%ДИ 1.88-2.12, р<0.0001). Связь между ГЗТ и раком молочной железы не зависела от пути введения эстрогена - при использовании препаратов, принимаемых внутрь, относительный риск был равен 1.32, применяемых накожно (трансдермальных) - 1.24. Выраженность риска увеличивалась с увеличением длительности ГЗТ. Применение комбинации эстроген-прогестин в течение 10 лет у 1000 женщин приводило к возникновению дополнительных 19 случаев рака молочной железы. Обнадеживающим является только тот факт, что у женщин, прекративших ГЗТ к моменту начала исследования, риск рака молочной железы и смерти от него был таким же, как и у никогда не пользовавшихся этой терапией.

Другие эффекты ГЗТ

На фоне указаний на возрастание риска рака молочной железы кажутся уже нестоль существенными полученные в WHI неожиданные данные об увеличении риска деменции [10] и возможности некоторого ухудшения познавательных (когнитивных) функций [11] у женщин, получавших ГЗТ, и о незначительности, и даже практическом отсутствии влияния этой терапии на качество жизни женщин и выраженность многих симптомов менопаузы [12] .

Заключение

В заключение можно процитировать два комментария к важнейшим исследованиям ГЗТ, опубликованным в ведущих медицинских журналах. Категоричный первый (журнал Ланцет от 9 августа 2003 года) обращен к врачам общей практики в связи с результатами Исследования Миллиона женщин [13]. "Новые данные о смертности от рака молочной железы делают позицию врача общей практики совершенно ясной -нельзя давать совет начинать ГЗТ, и для женщин, обращающихся с проблемами здоровья, обусловленными менопаузой, следует искать альтернативные решения" (они существуют, но их изложение не укладывается в рамки настоящей информации). "... Проблема заключается в тех женщинах, которые уже, часто в течение длительного времени, применяют ГЗТ. ... Эта группа должна прекратить использование ГЗТ так быстро, как только возможно".

Оптимистический взгляд на проблему соотношения профилактического и лечебного применения эстрогенов и атеросклеротических заболеваний сформулировано комментаторами Медицинского Журнала Новой Англии в его номере от 7 августа этого года [14]. "Если мы сможем выяснить, почему применение лекарства, которое снижает уровень ХС ЛНП, повышает уровень ХС ЛВП, положительно влияет на некоторые другие факторы риска, например, дисфункцию эндотелия, не только не оказывает действия на сердечнососудистый риск, но даже может увеличить его, мы осознаем что то фундаментально важное о патогенезе КБС, что в настоящее время остается вне нашего понимания."

Литература

  1. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333.
  2. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C., et al., for the Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus Progestin and the Risk of Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-534.
  3. Wassertheil-Smoller S., Hendrix S., Limacher M., et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: The Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2673-2684.
  4. Hulley S., Grady D., Bush T., et al, for the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605–613.
  5. Furberg C.D., Vittinghoff E., Davidson M., et al. Subgroup interactions in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Lessons learned. Circulation 2002; 105: 917-922.
  6. Grady D., Herrington D.M., Bittner V, Blumenthal R., et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy; Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49-57.
  7. Hodis H.N., Mack W.J., Azen S.P., et al., or the Women's Estrogen–Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial research group. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2003; 349: 535-545.
  8. Chlebowski R.T., Hendrix S.L., Langer R.D., et al., for the WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. The Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243-3253.
  9. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-427.
  10. Shumaker S.A., Legault C., Rapp S.R., et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health Initiative memory study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651-2662.
  11. Rapp S.R., Espeland M.A., Shumaker S.A., et al., for the WHIMS Investigators. Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women. The Women's Health Initiative Memory Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 289: 2663-2672.
  12. Hays J., Ockene J.K., Brunner R.L., et al., for the Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med 2003; 348: 1839-1854.
  13. Lagro-Janssen T., Rosser W.W., van Weel C. Breast cancer and hormone-replacement therapy: up to general practice to pick up the pieces. Lancet 2003; 362: 414-415.
  14. Herrington D.M., Howard T.D. From presumed benefit to potential harm - hormone therapy and heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 519-521.

      Ссылка по теме