Use of First- and Second-Generation Cyclooxygenase-2–Selective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Risk of Acute Myocardia

Использование селективных к циклооксигеназе-2 нестероидных противовоспалительных средств первого и второго поколения и риск острого инфаркта миокарда.

В журнале Circulation опубликована статья, содержащая очередное указание на то, что повышение риска возникновения инфаркта миокарда является свойством класса ингибиторов циклооксигеназы 2 [1]. Ниже приводятся переводы резюме этой статьи и раздела «Клиническая перспектива», обычно сопровождающего публикации оригинальных исследований в Circulation.

 

«Предпосылки. Сердечнососудистая безопасность избирательных по отношению к циклооксигеназе-2 (ЦОГ-2) нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) привлекла пристальное внимание после отзыва рофекоксиба и прекращения испытания Предупреждение Аденомы Целекоксибом. Увеличивают ли сердечно-сосудистый риск более новые ингибиторы ЦОГ-2 второго поколения (эторикоксиб, вальдекоксиб) - неизвестно.

Методы и результаты. Мы предприняли исследование случай-контроль в когорте из 486378 человек, зарегистрированных в Исследовательской базе данных общей практики Соединенного Королевства, которым был выписан по крайней мере 1 рецепт на НПВС между 1 июня 2000 года и 31 октября 2004 года. Всего 3643 случая острого инфаркта миокарда (ОИМ) были сопоставлены с 13918 контрольными пациентами, подобранными к «случаям» по возрасту, полу, году регистрации в когорте (году ввода в нее) и [принадлежности к конкретной] общей практике. Были рассчитаны отношения частот возникновения острого инфаркта миокарда, ассоциированного с использованием селективных ЦОГ-2 и неселективных НПВС. Текущее использование [т.е. продолжающийся прием после применения на протяжении предшествовавшего года] эторикоксиба ассоциировалось с увеличением в 2.09 раза (95% доверительный интервал – ДИ - 1.10-3.97) риска ОИМ по сравнению с отсутствием применения НПВС на протяжении предшествовавшего года. Текущее применение рофекоксиба (относительный риск - ОР = 1.29, 95%ДИ 1.02 - 1.63), целекоксиба (ОР=1.56; 95% ДИ, 1.22 - 2.00), и диклофенака (ОР=1.37; 95% ДИ, 1.17 - 1.59) также достоверно увеличивали риск острого инфаркта миокарда. Для использования в настоящее время вальдекоксиба ОР был 4.60 (95% ДИ, 0.61 - 34.51). Величины относительного риска возрастали при применении более высоких доз ингибиторов ЦОГ-2. Причем они были повышенными и у пациентов без основных сердечнососудистых факторов риска..

Заключение. Результаты нашего исследования поддерживают гипотезу, что повышенный риск ОИМ является эффектом класса ингибиторов ЦОГ-2. Увеличение риска представляется зависящим от дозы, но для подтверждения этой гипотезы необходимо дальнейшее накопление данных».

 

Клиническая перспектива.

«ЦОГ-2-селективные нестероидные противовоспалительные средства были созданы для того, чтобы свести до минимума частоту возникновения нежелательных желудочно-кишечных событий. Данные, недавно полученные в плацебо контролированных исследованиях по предупреждению аденом толстой и прямой кишок колоректальных аденом вызвали озабоченность сердечнососудистой безопасностью ингибиторов ЦОГ-2. В этих исследованиях было показано, что рофекоксиб и целекоксиб увеличивают риск сердечнососудистых событий. Сведения о сердечнососудистой безопасности еще более избирательных ингибиторах ЦОГ-2, так называемых ингибиторах ЦОГ-2 второго поколения, немногочисленны.

Основная цель этого исследования случай-контроль - изучить риск острого инфаркта миокарда, сопровождающий применение ингибиторов ЦОГ-2 первого и второго поколения. Использование ингибитора ЦОГ-2 второго поколения эторикоксиба ассоциировалось с двукратно повышенным риском острого инфаркта миокарда. Увеличенный риск наблюдался также и при использовании ингибиторов ЦОГ-2 рофекоксиба и целекоксиба. Это соответствует гипотезе, что повышенный риск ОИМ является эффектом класса ингибиторов ЦОГ-2.

Риск был повышен (увеличен) и у пациентов, не имевших основных сердечнососудистых факторов риска (коронарной болезни сердца, гипертонии, диабета). Риск от селективных к ЦОГ-2 нестероидных противовоспалительных средств возрастал при более высоких суточных дозах, поддерживая рекомендацию использовать ингибиторы ЦОГ-2 в наименьшей требующейся дозе (Circulation 2005;111:1713–1716).

Диклофенак, похожий на целекоксиб в отношении селективности к ЦОГ-2, также сопровождался увеличенным риском ОИМ. тогда как при применении неселективных нестероидных противовоспалительных средств напроксена и ибупрофена увеличения риска не наблюдалось. Это предполагает, что у более старых НПВС действие на сердечно-сосудистый риск зависит от относительной степени селективности к ЦОГ-2. Дальнейшие данные требуются для подтверждения этого наблюдения».

 

Дополнительные сведения из статьи.

Для каждого «случая» подбирали до 4 контролей из членов когорты, которые продолжали наблюдаться и не переносили инфаркт миокарда. Контроли к каждому случаю подбирались по возрасту (±2 года), полу, принадлежности к определенной практике, и году вступления в когорту.

Для каждого случая и контроля идентифицировали все НПВС, прописанные за 1 год до «индексной» даты. Индексная дата для случаев определялась как наиболее ранняя дата зарегистрированного ОИМ, появления симптомов (таких как острая боль в грудной клетке), дата госпитализации из-за ОИМ, или дата смерть. определяли «индексную дату». Индексная дата для контролей, подобранных к конкретному случаю, определялась путем подсчета такой же длительности наблюдения, как и у соответствующего случая.

 

Таблица
Риск острого инфаркта миокарда в зависимости от используемой суточной дозы НПВС

 

 

Случаи,
n=3643 (%)

Контрольные пациенты,
n=13 918 (%))

Многофакторный относительный риск* (95% ДИ)

Не использование НПВС†

795 (21.8)

3265 (23.5)

1

ЦОГ-2 селективные НПВС
первого поколения

 

 

 

Рофекоксиб

 

 

 

<25 мг/сут

55 (1.5)

222 (1.6)

1.01 (0.74–1.40)

≥25 мг/сут

65 (1.8)

175 (1.3)

1.58 (1.16–2.15)

Целекоксиб

 

 

 

£200 мг/сут

96 (2.6)

281 (2.0)

1.44 (1.12–1.87)

>200 мг/сут

15 (0.4)

25 (0.2)

2.46 (1.26–4.81)

ЦОГ-2 селективные НПВС
второго поколения

 

 

 

Эторикоксиб

 

 

 

£60 мг/сут

7 (0.2)

19 (0.1)

1.51 (0.61–3.76)

>60 мг/сут

9 (0.3)

15 (0.1)

2.80 (1.15–6.81)

Вальдекоксиб

 

 

 

£10 мг/сут

1 (0.0)

1 (0.0)

НП

>10 мг/сут

1 (0.0)

1 (0.0)

НП

Неселективные НПВС

 

 

 

Диклофенак

 

 

 

£100 мг/сут

148 (4.1)

504 (3.6)

1.31 (1.06–1.62)

>100 мг/сут

245 (6.7)

788 (5.7)

1.35 (1.13–1.61)

Ибупрофен

 

 

 

£1200 мг/сут

173 (4.8)

767 (5.5)

0.99 (0.81–1.21)

>1200 мг/сут

28 (0.8)

108 (0.8)

1.14 (0.74–1.77)

Напроксен

 

 

 

£750 мг/сут

33 (0.9)

121 (0.9)

1.19 (0.79–1.80)

>750 мг/сут

26 (0.7)

103 (0.7)

1.05 (0.66–1.66)

* - С поправкой на применение других НПВС, наличие коронарной болезни сердца, заболевания мозговых сосудов, гиперлипидемии, гипертонии, диабета, ревматоидного артрита, курения, и с учтом индекса массы тела.
† - Не принимавшие никаких НПВС на протяжении года до индексной даты.

 

Литература

1.   Andersohn F., Suissa S., Garbe E. Use of First- and Second-Generation Cyclooxygenase-2–Selective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Risk of Acute Myocardial Infarction. Circulation 2006; 113: 1950-1957.

 

Ссылки по теме.

Слайды доклада Н.А.Грацианского на XIII Конгрессе Человек и Лекарство "Безопасность массовых лекарств" (часть, касающаяся ингибиторов ЦОГ-2, в частности целекоксиба). Файл pdf

Очередной раз об опасности возникновения сердечно-сосудистых осложнения при применении ингибиторов циклооксигеназы-2. Риск сердечно-сосудистых событий и целекоксиб: систематический обзор и метаанализ. Плюс краткая информация о SUCCESS-I. Файл pdf

Реальность повышения риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при применении избирательных ингибиторов циклооксигеназы 2 продемонстрирована неоднократно. На сессии Американской Ассоциации Сердца 2005 года представлены данные, согласно которым эти средства увеличивают риск смерти больных, перенесших инфаркт миокарда.

"Падение рофекоксиба..."