Очередное указание на неэффективность антибиотиков в профилактике осложнений коронарной болезни сердца. Результаты испытания CLARICOR

 

К теперь уже многочисленным неудачным попыткам предупреждения осложнений коронарной болезни сердца (КБС) с помощью антимикробной терапии, направленной против Chlamydia Pneumonia, добавилась еще одна. В Британском Медицинском Журнале только что опубликовано сообщение о том, что краткосрочное профилактическое применение активного антибиотика-макролида кларитромицина у больных стабильной КБС не только не привело к достижению основной цели, но и сопровождалось увеличением смертности от всех причин [1]. Далее приводится перевод резюме этого сообщения.

 

«Цель. Выснить, влияет ли макролид кларитромицин на смертность и сердечнососудистые осложнения у больных со стабильной коронарной болезнью сердца.

План. Многоцентровое испытание с централизованной рандомизацией. Все участвующие стороны (all parties) на всех стадиях были «ослеплены». Анализы выполнялись «по намерению лечить».

Места проведения. Пять университетских кардиологических отделений в Копенгагене и координирующий центр.

Участники. 13702 больным в возрасте 18-85 лет, у которых диагнозом при выписке в 1993-1999 годах были инфаркт миокарда или стенокардия, и которые были живы в августе 1999 года, были посланы письма-приглашения; 4373 из них были рандомизированы.

Вмешательство. Применение в течение 2 недель кларитромицина в дозе 500 мг/сут или плацебо.

Основные оценки исхода (результата). Первичный исход: сумма смертности от всех причин, инфарктов миокарда, или нестабильной стенокардии за 3 года наблюдения. Вторичный исход: сумма сердечно-сосудистой смертности, инфарктов миокарда или случаев нестабильной стенокардии. Сведения об исходах были получены из Датских х [национальных]регистров и были вслепую оценены комитетов по событиям.

Результаты (табл. 1 и 2). К кларитромицину были рандомизированы 2172, к плацебо – 2201 участников. Мы не обнаружили достоверного влияния кларитромицина на первичный (отношение рисков 1.15, 95% доверительный интервал 0.99-1.34) или вторичный исход 1.17Ж 0.98-1.40). Смертность была достоверно выше в группе кларитромицина (1.27, 1.03-1.54, р=0.03), как следствие достоверно более высокой сердечнососудистой смертности (1.45, 1.09-1.92, р=0.01).

Заключение. Кратковременное применение кларитромицина у больных со стабильной коронарной болезнью сердца может обусловливать более высокую сердечнососудистую смертность. Следует изучить длительную безопасность кларитромицина у больных со стабильной ишемической болезнью сердца».

 

Таблица 1.
Основные оценки исходов в группах вмешательства согласно рандомизации

Оценка исходов	Кларитро-мицин* (n=2172)	Плацебо* (n=2200)	Отношение рисков (95% ДИ)	P
Первичная: смерти от всех причин, инфаркты миокарда/ нестабильная стенокардия	344 (15.8)	307 (13.8)	1.15 (0.99- 1.34)	0.08
Вторичная: сердечно-сосудистая смертность, инфаркты миокарда/нестабильная стенокардия	249 (11.5)	218 (9.9)	1.17 (0.98 - 1.40)	0.09
Третичная: сердечно-сосудистая смертность, инфаркты миокарда/ нестабильная стенокардия, инсульты, заболевание периферических сосудов	351 (16.2)	303 (13.7)	1.20 (1.02 - 1.39)	0.03

Примечание. Основано на регрессионной модели Кокса, включающей в качестве обязательных переменных пол, перенесенный инфаркт миокарда, и возраст.

* Число больных (%). ДИ – доверительный интервал.

 

Таблица 2.
Смертность в соответствии с группой рандомизации

Смертность	Кларитромицин (n=2172)	Плацебо (n=2200)	Отношение рисков (95% ДИ)	p
Сердечнососудистая	111 (5.1)	78 (3.5)	1.45 (1.09 to 1.92)	0.01
Несердечнососудистая	85 (3.9)	84 (3.8)	1.03 (0.76 to 1.41)	0.82
Не классифицированная	16 (0.7)	10 (0.5)	1.64 (0.75 to 2.11)	0.22
От всех причин	212 (9.8)	172 (7.8)	1.27 (1.03 to 1.54)	0.03

Примечание. Основано на регрессионной модели Кокса, включающей в качестве обязательных переменных пол, перенесенный инфаркт миокарда, и возраст.

*Число больных (%). ДИ – доверительный интервал.

 

Некоторые другие сведения из публикации. Из общественных регистров были получены сведения о всех исходах, и наблюдение было осуществлено более чем за 99% 99% больных.

Потенциальная слабость испытания включает в себя тот факт, что только 32% от соответствовавших критериям включения больныхбыли дествительно рандомизированы. Кроме того, не известно, какими были образ жизни и лечение больных во время наблюдения. Тем не менее, мало вероятно, что эти факторы существенно различались между группами. Среди больных, получавших кларитромицин, было больше курящих, но многофакторный анализ, в котором были учтены как курение, так и другие исходные характеристики, не внес существенного изменения в результаты.

Из обсуждения. Почему кларитромицин мог оказать неблагоприятное действие у больных коронарной болезнью сердца, не ясно. Макролиды обладают свойствами блокаторов калиевых каналов, которое может обусловливать удлинение интервала QT, тахикардию типа torsades de pointes и приводить к смерти. Риск увеличивается при одновременном применении макролидов и лекарств, обмен которых осуществляется изоэнзимом 3А цитохрома Р450. Различий в сердечнососудистой смертности во время первого месяца не отмечено. По мнению авторов, взаимодействие лекарств не может объяснить разницы в сердечнососудистой смертности, выявленной при длительном наблюдении.

В качестве заключения приводим фразу, завершающую комментарий J.Danesh к результатам той части испытания PROVE-It, в которой оценивалась эффективность антибиотика гатифлоксацина у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром [2]. «Данные рандомизированных испытаний показывают, что отсутствуют оправдания использования лечения антихламидийными антибиотиками с целью предупреждения сердечнососудистого заболевания, а накапливающиеся данные из проспективных сероэпидемиологических исследований не поддерживают идеи, согласно которой хроническая инфекция C pneumoniae является важной (основной – major) причиной коронарной болезни сердца».

Полученные в CLARICOR результаты делают целесообразным изучение отдаленных последствий применения кларитромицина у больных КБС по любым показаниям.

 

Литература.

1.    Jespersen C.M., Als-Nielsen B., Damgaard M., et al., CLARICOR Trial Group. Randomised placebo controlled multicentre trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006 332: 22-27.

2.    Danesh J. Antibiotics in the prevention of heart attacks. Lancet 2005; 365: 365-366.