У больных, подвергаемых чрезкожным коронарным вмешательствам, удвоение нагрузочной дозы клопидогреля,
а также (на короткое время) его поддерживающей дозы сопровождается улучшением клинических результатов.

Испытание CURRENT OASIS (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions - Использование оптимальной нагрузочной дозы клопидогреля для уменьшения повторных событий /Оптимальная антитромбоцитарная стратегия для вмешательств)-7.

См. также.

Согласно результатам многочисленных исследований последних лет применение клопидогреля в дозировке, более высокой, чем его стандартная доза (300 мг одномоментно, затем 75 мг/сут), оказывает более выраженное действие на агрегацию тромбоцитов и увеличивает число людей, реагирующих на этот ингибитор рецепторов тромбоцитов к АДФ. Однако доказательства того, что этот «лабораторный» эффект сказывается на клинических результатах лечения, выражаясь в меньшем числе неблагоприятных ишемических событий, до недавнего времени не было.

На Конгрессе Европейского Кардиологического Общества 2009 года доложены результаты CURRENT OASIS-7 - рандомизированного испытания, в котором была проверена гипотеза о возможном клиническом превосходстве высокой дозы клопидогреля (600 мг нагрузочная доза с последующим краткосрочным применением 150 мг/сут) [1-3].

В этом испытании больные с острыми коронарными синдромами, распределенные к высокой дозе клопидогреля, принимали нагрузочную дозу 600 мг, после которой в течение следующих 7 дней они получали 150 мг/сут, а затем до 30-го дня – по 75 мг/сут. Больные, распределенные к получению клопидогреля по стандартной схеме, после нагрузочной дозы 300 мг в течение 30 дней принимали препарат в дозе 75 мг/сут.

Кроме того, в CURRENT OASIS-7 сравнивались два режима применения аспирина – в обычных, рекомендуемых в настоящее время, дозах (75-100 мг) и более высоких (300-325 мг) дозах (рис.1).

 

Рис.1.

            

 

Сравнение эффективности и безопасности двух режимов применения клопидогреля.

В целом различий между результатами испытания у больных, получавших стандартные и более высокие нагрузочную и поддерживающую дозы клопидогреля не было.

По мнению представившего данные CURRENT S.R.Mehta, это преимущественно обусловлено отсутствием различий в результатах применения разных режимов лечения клопидогрелем у больных, не подвергавшихся ЧКВ [2]. У этих больных или не было гемодинамически значимых изменений в коронарных артериях, или выполнялась операция коронарного шунтирования, перед которой прием клопидогреля прекращался. Среди больных же, подвергавшихся ЧКВ (n=17232), применение двойных нагрузочной и поддерживающей доз клопидогреля сопровождалось достоверным уменьшением на 15% событий первичного исхода (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, или инсульт), уменьшением на 22% риска инфаркта миокарда, и на 42% - риска определенного тромбоза стента (таблица 1, рис. 2 и 3). 

Таблица 1.
CURRENT OASIS-7. Сравнение эффективности стандартной и удвоенной доз клопидогреля.
Первичный исход и его компоненты [2].

Показатель

Стандартная терапия клопидогрелем

Терапия клопидогрелем
в двойной дозе

Отношение рисков
(95% ДИ)

Сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, и инсульт

 

 

 

Все пациенты (n=25 087)

4.4

4.2

0.95
(0.84-1.07)

Пациенты, подвергнутые ЧКВ (n=17 232)

4.5

3.9

0.85
(0.74-0.99)

Пациенты, не подвергавшиеся ЧКВ (n=7855)

4.2

4.9

1.17
(0.95-1.44)

Инфаркт миокарда

 

 

 

Все пациенты

2.2

1.9

0.86
(0.73-1.03)

Пациенты, подвергнутые ЧКВ

2.6

2.0

0.78
(0.64-0.95)

Пациенты, не подвергавшиеся ЧКВ

1.4

1.7

1.25
(0.87-1.79)

Сердечнососудистая смерть

 

 

 

Все пациенты

2.2

2.1

0.96
(0.81-1.14)

Пациенты, подвергнутые ЧКВ

1.9

1.9

0.96
(0.77-1.19)

Пациенты, не подвергавшиеся ЧКВ

2.8

2.7

0.96
(0.74-1.26)

Инсульт

 

 

 

Все пациенты

0.5

0.5

0.99
(0.70-1.39)

Пациенты, подвергнутые ЧКВ

0.4

0.4

0.88
(0.55-1.41)

Пациенты, не подвергавшиеся ЧКВ

0.8

0.9

1.11
(0.68-1.82)

 

 

 

Рис. 2.

                

 

Рис. 3.

                

 

Таблица 2.
Кровотечения и тромбозы стентов при разных режимах применения клопидогреля
у больных, подвергнутых ЧКВ, [2].

Исход

Стандартная терапия клопидогрелем
(n=8684)

Терапия клопидогрелем
в двойной дозе
(n=8548)

Отношение рисков
(95% ДИ)

Определенный тромбоз стента

1.2

0.7

0.58
(0.42-0.79)

Крупное кровотечение по TIMI

0.5

0.5

1.06
(0.70-1.61)

Крупное кровотечение по классификации, разработанной для CURRENT

1.1

1.6

1.44
(1.11-1.86)

Тяжелое кровотечение по классификации, разработанной для CURRENT CURRENT

0.8

1.1

1.39
(1.02-1.90)

Кровотечение, приведшее к смерти – фатальное кровотечение

0.15

0.07

0.47
(0.18-1.23)

Внутричерепное кровоизлияние

0.035

0.046

1.35
(0.30-6.04)

Трансфузия эритроцитов >2 единиц

0.91

1.35

1.49
 (1.11-1.98)

Крупное кровотечение, связанное с операцией коронарного шунтирования

0.1

0.1

1.69
(0.61-4.7)

 

 

 

Сравнение эффективности и безопасности разных доз аспирина (ацетилсалициловой кислоты).

Не было выявлено достоверных различий в эффективности или частоте кровотечений при применении аспирина в дозах 75-100 мг и 300-325 мг (таблица 3, рис.4).

 

Таблица 3.
Результаты сравнения доз аспирина: эффективность и кровотечения [2].

События

Аспирин 75-100 мг

Аспирин 300-325 мг

Отношение рисков
(95% ДИ)

Сердечнососудистая смерть,
ИМ, и инсульт (n=25087)

4.4

4.2

0.96
 (0.85-1.08)

Пациенты, подвергнутые ЧКВ (n=17 232)

4.2

4.1

0.98
 (0.84-1.13)

Пациенты, не подвергнутые ЧКВ (n=7855)

4.7

4.4

0.92
(0.75-1.14)

Тромбоз стента

2.1

1.9

0.91
(0.73-1.12)

Крупные кровотечения по TIMI TIMI

1.03

0.97

0.94
(0.73-1.21)

Крупные кровотечения по классификации, разработанной для CURRENT

2.3

2.3

0.99
(0.84-1.17)

Тяжелые кровотечения по классификации, разработанной для CURRENT

1.7

1.7

1.00
(0.83-1.21)

 

 

Рис.4.

               

 

 

Комментарий.

За последние годы накопилось много данных, указывающих на более выраженный антитромбоцитарный эффект высоких доз клопидогреля, как нагрузочной (600 – 900 мг), так и поддерживающей (150 мг). На практике многие инвазивные кардиологи уже стали использовать эти дозы в связи с проведением чрезкожных инвазивных вмешательств (ЧКВ). Однако доказательства их клинического преимущества по сравнению с соответственно 300 и 75 мг до последнего времени отсутствовали. И вот только что доложенные результаты CURRENT-OASIS 7 предоставили такое доказательство, продемонстрировав достоверное уменьшение первичной конечной точки испытания (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, или инсульт), а также частоты тромбозов стентов при применении нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг и последующего краткосрочного приема 150 мг по сравнению со схемой, считавшейся до этого стандартной. Причем этот эффект не сопровождался увеличением частоты крупных кровотечений по классификации группы TIMI, внутричерепных, фатальных кровотечений и кровотечений, связанных с операциями коронарного шунтирования.

Данные CURRENT-OASIS 7 вполне могут стать основанием для широкого использования на практике удвоенных нагрузочной и поддерживающей доз клопидогреля. Причем речь идет о краткосрочном применении поддерживающей дозы (1 неделя), которое не может существенно сказаться на общей стоимости лечения.

Конечно, нельзя не обратить внимания и на увеличение числа крупных кровотечений по созданной специально для CURRENT-OASIS 7 классификации, а также на увеличение потребности в переливании крови. Эти факты показывают, что применение удвоенных по сравнению со стандартными доз клопидогреля очевидно требует тщательной оценки риска кровотечений. Последнюю задачу вероятно облегчат внедряемые в настоящее время в практику соответствующие алгоритмы и шкалы.

Кроме обоснования целесообразности практического применения удвоенных доз клопидогреля в связи с ЧКВ, данные CURRENT-OASIS 7 важны и с точки зрения оценки значимости результатов сравнительных испытаний этого препарата с новыми антитромбоцитарными агентами – прасугрелем, тикагрелором. И до подтверждения клинических преимуществ более высоких доз клопидогреля высказывалось мнение, что именно с ними следовало бы сравнивать новые антитромбоцитарные агенты. Теперь же, когда эти преимущества достаточно убедительно продемонстрированы, становится еще более желательным знать, проявится ли превосходство новых средств при их сравнении с удвоенной дозой клопидогреля у больных, подвергаемых ЧКВ.

 

 

 

См. также.

 

Источники.

1.  Mehta S.R. on behalf of the CURRENT Investigators. CURRENT OASIS 7: A 2X2 Factorial Randomized Trial of Optimal Clopidogrel and Aspirin Dosing in Patients with ACS Undergoing an Early Invasive Strategy with Intent For PCI. Webcast.Skip Navigation Links http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports

2.  O'Riordan M. CURRENT OASIS-7: Benefit to doubling clopidogrel dose in ACS patients undergoing PCI. Theheart.org. August 30, 2009.

3.  CURRENT OASIS 7 Trial Results: A randomized comparison of a clopidogrel high loading and maintenance dose regimen versus standard dose and high versus low dose aspirin in 25,000 patients with acute coronary syndromes. http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/

 

Подготовлено Н.А.Грацианским

Размещено 22.09.2009