Новое свидетельство пользы применения сочетания аспирина c дипиридамолом после преходящего нарушения мозгового кровообращения или малого ишемического инсульта, предположительно связанного с поражением артерий: результаты исследования ESPRIT.

 

New evidence of benefit of aspirin plus dipyridamole use after transient ischemic attack or minor ischemic stroke of presumed arterial origin: results of ESPRIT trial.

 

Подготовил И.С. Явелов

 

Цель изучения. При отсутствии вторичной профилактики частота серьезных сосудистых осложнений у больных, перенесших преходящее нарушение мозгового кровообращения или неинвалидизирующий ишемический инсульт, предположительно связанный с поражением артерий головного мозга, составляет 4-16% в год [1-3]. Аспирин в суточной дозе 30-300 мг способен предотвратить только 13-22% этих событий [1,2,4]. Результаты четырех небольших исследований указывали на отсутствие пользы от добавления к аспирину непролонгированной формы дипиридамола [5]. Позднее в более крупном рандомизированном контролируемом клиническом испытании Второе Европейское исследование вторичной по  профилактике инсульта (Second European Stroke Prevention Study – ESPS 2) оказалось, что по сравнению с монотерапией аспирином в суточной дозе 50 мг при применении его сочетания с лекарственной формой дипиридамола с замедленным высвобождением в дозе 200 мг 2 раза в сутки риск серьезных сосудистых осложнений достоверно ниже на 22% (95% границы доверительного интервала [ДИ] 9-33%) [6]. Однако сравнительно небольшое число больных не позволяло исключить влияние случайности. Сомнения в целесообразности добавления дипиридамола к аспирину еще более усилились с появлением мета-анализа, показавшего отсутствие преимуществ у такого сочетания препаратов перед монотерапией аспирином во вторичной профилактике у больных с другими формами сосудистых заболеваний [7]. Рандомизированное открытое Европейско-Австралийское исследование по профилактике инсульта при обратимой ишемии (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial – ESPRIT) было призвано устранить эту неопределенность [8]. Среди спонсоров данного клинического испытания не было фирм-производителей изучавшихся лекарственных средств, для которых его результат имел бы коммерческий интерес.

Методы. Набор больных осуществлялся в 79 лечебных учреждениях в 14 странах с июля 1997 по декабрь 2005 года. К критериям включения относили наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения (включая временную слепоту на один глаз) или малый ишемический инсульт (до 3 баллов по модифицированной шкале Rankin), предположительно связанный с поражением артерий, кровоснабжающих головной мозг, в ближайшие 6 месяцев. Не включались больные с возможной эмболией из полостей сердца (мерцательная аритмия, заболевание клапанов сердца, недавний инфаркт миокарда); ишемией мозга, связанной с выраженным стенозом сонной артерии, если планировалось хирургическое лечение; нарушениями в системе свертывания крови; противопоказаниями к аспирину или дипиридамолу; небольшой ожидаемой продолжительностью жизни. Дифференциальная диагностика поражения крупных и мелких артерий осуществлялась с использованием компьютерной томографии или магнитного резонанса (исследование было обязательным, за исключением случаев преходящей слепоты), а также клинических проявлений заболевания.

Помимо сравнения монотерапии аспирином и сочетания аспирина с дипиридамолом в исследовании ESPRIT изучалась профилактическая эффективность непрямых антикоагулянтов. Результаты, полученные в последней группе больных, в обсуждаемой публикации не представлены.

Дипиридамол назначали в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При этом могла использоваться как лекарственная форма, содержащая фиксированную комбинацию дипиридамола и аспирина, так и таблетки, содержащие только дипиридамол. Предпочтение отдавалось препаратам с замедленным высвобождением. В случаях, когда не применялась фиксированная комбинация лекарственных средств, доза аспирина должна была составлять от 30 до 325 мг в сутки и в этих границах определялась лечащим врачом. 

Первичной конечной точкой являлась сумма случаев сосудистой смерти, не смертельного инсульта, не смертельного инфаркта миокарда и крупных кровотечений (учитывалось первое из указанных событий у конкретного больного). Конечные точки анализировались комитетом экспертов, члены которого не были осведомлены о лечении, проводившемся в рамках исследования.

Результаты. В группу монотерапии аспирином было рандомизировано 1376 больных, в группу сочетания аспирина с дипиридамолом – 1363. Возраст больных составил в среднем 63 года (в 16% случаев как минимум 75 лет), 66% пациентов были мужского пола. Поводом для включения в исследования у двух третей больных являлся малый ишемический инсульт, примерно в 30% случаев – преходящее нарушение мозгового кровообращения, в 5% - временная слепота на один глаз. Исследование головного мозга с помощью компьютерной томографии или магнитного резонанса выполнено у 95% больных, существенный инфаркт выявлен примерно у трети из них. Ультразвуковое дуплексное исследование сонных артерий проведено у 90% больных, стенозирование более 50%  выявлено у 10% из них. Поражение крупных артерий диагностировано в 30% случаев, мелких – в 50%; у 19% больных тип артерий, вовлеченных в патологический процесс, установить не удалось. 0 баллов по модифицированной шкале Rankin (отсутствие симптомов) отмечено у 42% больных, 1 балл у 33%, 2 балла у 18%, 3 балла у 6%.

Медиана суточной доза аспирина составляла 75 мг (30 мг принимали 44% больных, 100 мг 24%, 75 мг 15%, остальные дозы использовались гораздо реже). Пролонгированная форма дипиридамола применялась в 83% случаев. Фиксированную комбинацию пролонгированного дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты (200 и 25 мг соответственно 2 раза в сутки) получали не более 8% больных.

Достоверных различий по всем указанным показателям между группами не было.

Средняя длительность наблюдения составляла 3,5 года.

Прием исследуемого препарата прекратили 13% больных в группе аспирина (в основном из-за нового нарушения мозгового кровообращения или возникновения потребности в непрямых антикоагулянтах) и 26% в группе сочетания аспирина с дипиридамолом (в основном из-за головной боли). Достоверность этих различий в публикации не указана.

Сумма случаев сосудистой смерти, не смертельного инсульта, не смертельного инфаркта миокарда и крупных кровотечений в группе монотерапии аспирином составила 16%, сочетания аспирина с дипиридамолом 13% (относительный риск [ОР] 0,80; 95% ДИ 0,66-0,98), что в абсолютном выражении соответствует снижению на 1% в год (95% ДИ 0,1-1,8%). Согласно этим данным, для предотвращения одного серьезного сосудистого осложнения с помощью добавления к аспирину дипиридамола необходимо на протяжении 1 года лечить 104 человека. Не было достоверных различий в эффективности вмешательства у мужчин и женщин, больных старше 65 лет и у более молодых, при поражении кортикальных и мелких глубоких артерий головного мозга, наличии и отсутствии ишемической болезни сердца, в странах Азии и неазиатских государствах, при применении различных суточных доз аспирина (менее 40 мг, 40-100 мг, более 100 мг), а также при различных интервалах между острым ишемическим событием и рандомизацией (менее 1 недели, 1 неделя – 1 месяц, более 1 месяца). Тем не менее, не исключено, что преимущество комбинированного лечения больше у больных с поражением кортикальных артерий и оно наименее очевидно в случаях, когда после ишемического эпизода до рандомизации прошло менее 1 недели.

В группе сочетания аспирина с дипиридамолом достоверно реже отмечалась сумма случаев сосудистой смерти и не смертельного инсульта (ОР 0,78; 95% ДИ 0,62-0,97), а также сумма случаев  сосудистой смерти, не смертельного инсульта и не смертельного инфаркта миокарда (ОР 0,78; 95% ДИ 0,63-0,97). Аналогичная тенденция отмечена и при учете сосудистой смертности, первого ишемического инсульта, первого сердечного осложнения, а также крупных кровотечений, однако здесь различия между группами не достигали статистической значимости.   

При мета-анализе проведенных исследований с учетом результатов исследования  ESPRIT, число больных в группах монотерапии аспирином составило 3907 человек, сочетания аспирина с дипиридамолом – 3888. По совокупным данным добавление к аспирину дипиридамола обеспечивает достоверное снижение риска суммы случаев сосудистой смерти, не смертельного инсульта и не смертельного инфаркта миокарда на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,74-0,91).

Выводы. Авторы публикации указывают, что результаты исследования ESPRIT в сочетании с данными предшествующих исследований дают достаточны, чтобы во вторичной профилактике сосудистых осложнений после церебральной ишемии из-за поражения артерий монотерапии аспирином предпочесть его сочетание с дипиридамолом. Поскольку условия проведения исследования ESPRIT были максимально приближены к реальной клинической практике (малое число критериев невключения, возможность применения различных доз аспирина), авторы предполагают, что полученный результат может быть распространен на большое число больных с преходящим нарушением мозгового кровообращения или неинвалидизирующим ишемическим инсультом.

Вместе с тем, очевидно, что результаты исследований с положительным результатом касаются применения лекарственной формы дипиридамола с замедленным высвобождением (все больные в исследовании  ESPS 2,  83% в исследовании ESPRIT) в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При этом использование фиксированной комбинации антиагрегантов, как это было сделано в исследовании ESPS 2, по-видимому, не обязательно. Соответственно, в настоящее время для практикующих врачей в нашей стране представленные факты имеют только познавательное значение, поскольку пролонгированная форма дипиридамола в Российской Федерации не зарегистрирована.

 

 

Литература.

1.     Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Brit Med J 2002; 324: 71–86.

2.     Algra A., van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 197–199.

3.     Warlow C.P. Secondary prevention of stroke. Lancet 1992; 339: 724–27.

4.     Algra A., van Gijn J. Cumulative meta–analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 255.

5.     Algra A., van Gijn J., Koudstaal P.J. Secondary prevention after cerebral ischaemia of presumed arterial origin: is aspirin still the touchstone? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 557–559.

6.     Diener H.C., Cunha L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13.

7.     De Schryver E.L.L.M., Algra A., van Gijn J. Cochrane review: dipyridamole for preventing major vascular events in patients with vascular disease. Stroke 2003; 34: 2072–2080.

8.     The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1665–1673.