Эффективность, безопасность, и переносимость монотерапии моноклональным антителом к пропротеин конвертазе субтилизин/кексин типа 9 у пациентов с гиперхолестеринемией ( MENDEL ): рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролированное исследование фазы 2

Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study

На сессии Американской Ассоциации Сердца были доложены результаты ещё одного испытания антитела AMG 145 к PCSK9 (MENDEL). Особенность этого испытания 2-й фазы в том, что AMG 145 применялось у пациентов с гиперхолестеринемией в качестве монотерапии.

Ниже следует перевод резюме публикации результатов MENDEL в журнале Ланцет [1].

«Предпосылки

Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) повышает концентрацию холестерина ЛНП (ХСЛНП) в сыворотке крови. Мы оценили эффекты AMG 145 человеческого моноклонального антитела против PCSK9 у пациентов с гиперхолестеринемией в отсутствие сопутствующего липид снижающего лечения.

Методы

В испытании фазы 2, выполненном в 52 центрах Европы, США, Канады и Австралии пациенты в возрасте 18-75 лет с концентрациями ХСЛНП 2.6 ммоль/л или выше, но менее, чем 4.9 ммоль/л, были случайным образом равномерно распределены к подкожным инъекциям AMG 145 в дозах 70 мг, 105 мг, 140 мг или плацебо каждые 2 недели; или к подкожному введению AMG 145 в дозах 280 мг, 350 мг, 420 мг или плацебо каждые 4 недели; или к приёму внутрь 10 мг/сут эзетимиба. Первичной конечной точкой было изменение ХСЛНП в процентах от исходного к 12 неделе. Анализ выполнялся по модифицированному методу «по намерению лечить». Распределение к лечению к AMG 145 или к плацебо было скрыто от персонала исследования и пациентов. Распределение к эзетимибу было открытым.

Результаты.

406 пациентов были распределены к AMG 145 70 70 мг (n=45), 105 мг (n=46), или 140 мг (n=45) вводимым каждые 2 недели; AMG 145 280 мг (n=45), 350 мг (n=45), или 420 мг (n=45) вводимым каждые 4 недели; к плацебо каждые 2 (n=45) или каждые 4 недели (n=45); или к эзетимибу(n=45).

AMG 145 достоверно снизил концентрации ХСЛНП во всех группах доз (средняя исходная концентрация 3·7 ммоль/л [стандартное отклонение 0.6]. Изменения ХСЛНП от исходного при применении AMG 145 каждые 2 недели: 70 мг –41.0% [95% ДИ –46.2 до –35.8]; 105 мг –43.9% [–49.0 до –38.7]; 140 мг –50.9% [–56.2 до –45.7]; при применении AMG 145 каждые 4 недели: 280 мг –39.0% [–44.1 до –34.0]; 350 мг –43.2% [–48.3 до –38.1]; 420 мг –48.0% [–53.1 до –42.9]; при применении плацебо каждые 2 недели –3.7% [–9.0 до 1.6]; плацебо каждые 4 недели 4.5% [–0.7 до 9.8]; и при применении эзетимиб –14.7% [–18.6 до –10.8]; p<0.0001 для всех доз vs плацебо или эзетимиб) (рис).

Связанные с лечением нежелательные события имели место у 136 (50%) из 271 пациента в группах AMG 145, у 41 (46%) из 90 пациентов групп плацебо, и у 26 (58%) из 45 пациентов группы эзетимиба. Не было сообщений о случаях смерти или серьёзных связанных с лечением нежелательных событиях.

Рис.

Интерпретация.

Результаты нашего исследования поддерживают дальнейшую оценку AMG 145
в длительных исследованиях на больших и более разнообразных популяциях,
включая пациентов с документированной непереносимость статинов».

Некоторые дополнения из публикации.

Постоянство реакции ХСЛНП в группе 420 мг 1 раз в месяц предполагает, что такое лечение может привести к профиля снижения ХСЛНП, близкому к достигаемому при ежедневном приёме статинов или при применении AMG 145 1 раз в 2 недели (рис).

Отмечены 2 случая повышения активности печёночной трансаминазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН). По данным повторного тестирования оба случая разрешились без прерывания лечения. Увеличения активности креатинкиназы были редкими и все (включая и один случай повышения активности более, чем в 10 раз выше ВГН) разрешились спонтанно без прерывания лечения.

См. также