Краткая характеристика эндоканнабиноидной системы по U.Pagotto.

Здесь приводится краткое изложение характеристики эндоканнабиноидной системы, данное одним из ее активных исследователей U.Pagotto [1, 2].

Эндоканнабиноидная система состоит из рецепторов и действующих на них эндоканнабиноидов. К настоящему времени описаны 2 типа рецепторов - CB₁ и CB₂. Рецепторы CB₁ обнаружены в различных структурах мозга (гиппокампе, базальных ганглиях, коре, мозжечке, гипоталамусе, лимбических структурах, стволе мозга), в клетках жировой ткани (адипоцитах) и желудочно-кишечном тракте. Рецепторы CB₂ находятся на клетках иммунной системы.

Рецепторы к каннабиноидам были открыты во время поисков точки приложения действия (мест связывания) основного производного конопли (cannabis) дельтатетрагидроканнабинола. Затем выяснилось, что на эти же рецепторы действуют и некоторые эндогенные вещества, т.е. эндоканнабиноиды.

Эндоканнабиноиды – липиды. Наиболее важным признается анандамид, другим является 2-арахидоноилглицерол. Эндоканнабиноиды образуются из фосфолипидов-предшественников, находящихся в мембранах клеток, «по требованию». Они действуют локально и немедленно метаболизируются после того, как оказывают свое действие. Система очень быстро активируется и также быстро «уходит со сцены».

Эндоканнабиноидная система – общая система восстановления после стресса, обычно находящаяся в неактивном, «немом» состоянии. Она временно активируется для того, чтобы восстановить, вернуть в исходное состояние гомеостаз организма, помогая человеку:

расслабиться (обеспечивая уменьшение боли и тревоги; модулирование температуры тела, образования гормонов, тонуса гладких мышц и артериального давления);

отдохнуть (обеспечивая ингибирование моторного поведения и успокоение);

забыть (обеспечивая устранение неприятных воспоминаний);

защититься, как на клеточном, так и эмоциональном уровне;

поесть (производя эффекты, индуцирующие аппетит и усиливающие удовольствие от пищи).

Однако при некоторых патологических состояниях – ожирении, стимуляции никотином - система становится чрезмерно активной. Тогда, действуя на уровне мозга, она индуцирует увеличенное потребление пищи и потребность в табаке, действуя на уровне адипоцитов, - стимулирует отложение жира (рис. 1).

Рис. 1. Эффекты чрезмерной активности эндоканнабиноидной системы [1]

В настоящее время созданы блокаторs СВ₁ рецепторов и их лекарственные препараты. Эти средства призваны устранить неблагоприятные эффекты чрезмерной активности эндоканнабиноидной системы (рис. 2). Один из блокаторов СВ₁ рецепторов - римонабант - уже испытан в ряде рандомизированных контролированных исследований у больных ожирением и диабетом [2-6].

Рис. 2. Потенциальные места приложения и механизмы действия
блокаторов рецепторов к каннабиноидам (тип 1) [2]

RIO-Diabetes.

Очередным сообщением о положительных эффектах римонабанта явился доклад результатов изучения его действия при диабете 2-го типа в испытании RIO-Diabetes, представленный в июне на ежегодной конференции Американской Диабетической Ассоциации. Основные положения этого доклада приводятся здесь на основании информации Интернет-сайтов Diabetes.org, Theheart.org и Incirculation.net [4-6].

Испытание RIO-Diabetes - многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролированное применением плацебо исследование, в котором сравнивались эффекты римонабанта в дозах 5 и 20 мг/сут и плацебо у больных диабетом 2 типа. Продолжительность испытания – 1 год. В RIO-Diabetes были включены 1045 человек, 348 больных рандомизированы к приему плацебо, 358 и 339 – римонабанта, соответственно в дозах 5 и 20 мг 1 раз в сут.

Первичной конечной точкой было абсолютное изменение веса тела от исходного за 1год, вторичными – изменения уровней гликированного гемоглобина (HbA1c), уровней липидов натощак (включая холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) и триглицериды), окружности талии и доли больных с метаболическим синдромом (диагностированным в соответствии с критерии Доклада Лечение взрослых III Национальной образовательной программы по холестерину США.

Включенные больные получали фоновую антидиабетическую терапию – метформин или один из препаратов сулфонилмочевины (соответственно 2/3 и 1/3 больных), которую они должны были начать не менее чем по меньшей мере за 6 месяцев до начала испытания, и гипокалорийную диету, содержащую примерно 600 ккал в сутки.

Результаты. Через 1 год наблюдались достоверное уменьшение веса тела и окружности талии. Средняя потеря веса была 1.4 кг в группе плацебо, 2.3 кг в группе римонабанта 5 мг/сут и 4.3 кг – римонабанта 20 мг/сут (по отношению к плацебо p<0.001). Среднее уменьшение окружности талии было равным соответственно 1.9, 2.9, и 5.2 см (последнее по отношению к плацебо p<0.001). Потеря веса составила 5% и более от исходного соответственно у 14.5%, 21.7 (p=0.019) и 49.4% (p<0.001).

Таблица 1. Изменения веса и окружности талии в группах получавших римонабант и плацебо (theheart.org)

В группе римонабанта 5 мг/сут уровень гликированного гемоглобина снизился на 0.2% (p=0.034 по отношению к плацебо). У принимавших римонабант в дозе 20 мг/сут снижение гликированного гемоглобина (HbA1_c) было более выраженным (на 0.7%, p<0.001 по сравнению с принимавшими плацебо). Важно отметить, что это снижение произошло у людей, уже получавших антидиабетические средства HbA1_c со среднего уже неплохого исходного уровня 7.3%. В целом у принимавших римонабант у 43% больных HbA1_c стал ниже 6.5%. В группе плацебо этот целевой (согласно рекомендациям Международной Федерации Диабета) уровень HbA1_c был достигнут у 21% больных (p<0.001). Авторы считают, что снижение уровней HbA1_c не могло быть объяснено только уменьшением веса тела. Согласно проведенному ими статистическому анализу снижение HbA1_c примерно на 0,4% не было обусловлено специфическим прямым действием римонабанта, а не опосредовано уменьшением веса тела.

Таблица 2. Изменения холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов (theheart.org)

Холестерин липопротеинов ХС ЛВП повысился в группе римонабанта 20 мг/сут на 15.4%, в группе плацебо – на 7.1%, разница составила 8.3% в пользу римонабанта (p<0.001). Триглицериды снизились в группе римонабанта 20 мг/сут на 9.1%, тогда как в группе плацебо они повысились на 7.3%, разница составила 16.4% в пользу римонабанта (p<0.001). Согласно статистическим расчетам, 50% повышения ХС ЛВП не могли быть объяснены обусловлены только уменьшением веса.

Доля пациентов, соответствовавших критериям метаболического синдрома, уменьшилась в группе римонабанта на 18.9% (в группе плацебо – на 7.6%, p=0.007).

Еще одним положительным эффектом римонабанта, который упомянул докладчик, было снижение систолического артериального давления. Однако конкретных данных об изменениях АД в доступных источниках информации не приведено.

Побочные эффекты. Побочные эффекты как правило были умеренно выраженными и преходящими. У принимавших 20 мг/сут римонабанта наиболее частыми были тошнота (12.1%) и головокружение (9.1%), которые появлялись преимущественно в первые несколько недель. В этой группе больных тошнота и рвота явились причиной прекращения приема римонабанта у 1.5% больных.

Комментарии. Следует учитывать, что многие подробности испытания еще не известны. В частности, не ясно, какая доля больных принимала исследуемый препарат в течение всего периода исследования. Пока в испытаниях эффективности римонабанта «отсев» был очень большим, хотя и практически одинаковым в группах плацебо и вмешательства. Так к концу первого года в в RIO-Europe выбыло 41.6, 37.3 и 39.4%, в RIO-America - 49, 49 и 45%, пациентов, соответственно в группах плацебо и римонабанта 5 и 20 мг/сут [3, 7], что делает их яркие результаты менее убедительными. Однако эти испытания относились к пациентам с ожирением и высокий процент преждевременно выбывших – типичная характеристика исследований различных вмешательств у этого контингента больных.

По мнению докладывавшего результаты RIO-Diabetes A.Scheen римонабант оказывает благоприятное влияние на течение диабета, благодаря действию как в мозге, так и в жировой ткани, желудочно-кишечном тракте, печени и мышцах. Однако он подчеркнул, что механизмы действия римонабанта еще изучаются. Данные RIO-Diabetes относятся к больным, одновременно принимавшим метформин или препараты сульфанилмочевины. Так как диабет 2-го типа – хроническое заболевание, римонабант должен использоваться в течение длительного времени. В этом отношении A.Scheen сравнил его со статинами, потребность в которых у больных с гиперхолестеринемией практически никогда не исчезает.

У больных с ожирением также требуется длительное применение римонабанта, так как в испытании RIO-America было показано, что после прекращения приема этого лекарства его эффект на вес тела и окружность талии постепенно (за срок чуть менее года) исчезает [7] (рис. 3 и 4).

В RIO-North America больные (n=3,040, 81.4% женщины, индекс массы тела 30 кг/м² и более или 27 кг/м² и более при наличии по крайней мере одного сердечно-сосудистого фактора риска) были рандомизированы к приему одной из двух доз римонабанта (5, 20 мг) или плацебо [7, 8]. Одновременно они должны были соблюдать диету, потребляя на 600 ккал меньше, чем до вкючения в исследование. Через 1 год пациенты, получавшие римонабант, были вновь рандомизированы (рерандомизированы) к продолжению приема препарата в прежней дозе или к приему плацебо. Так же как и в других испытаниях римонабанта, его применение в дозе 20 мг/сут в RIO-North America сопровождалось достоверно большим снижением веса тела, чем применение плацебо. Одновременно отмечались и благоприятные метаболические сдвиги, в частности, повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности было достоверно большим, чем в группе плацебо [7, 8].

Проведенная в рерандомизация позволила оценить стойкость эффекта римонабанта. Как видно из рис. 3 и 4 к концу года после прекращения приема препарата результаты сравнялись с результатами в группе пациентов, принимавших плацебо на протяжении всего исследования [7].

Рис. 3.

Рис. 4.

Заключение. Сообщив результаты RIO-Diabetes, A.Scheen заключил, что римонабант при диабете 2 типа способствует достижению достоверного и клинически значимого улучшения как контроля гликемии (согласно изменениям HbA1_c), так и липидного профиля при одновременном существенном снижении веса тела. По его мнению, применение римонабанта предоставляет возможность нового подхода к лечению диабета, заключающегося в воздействии на множественные «кардиометаболические» факторы риска.

Источники информации.

1.      Pagotto U. The Endocannabinoid System. In: The Endocannabinoid System: A Novel Therapeutic Target for the Management of Multiple Cardiovascular Risk Factors. www.medscape.com.

2.      Pagotto U., Pasquali R. Fighting obesity and associated risk factors by antagonising cannabinoid type 1 receptors. Lancet 2005; 365: 1363-1364.

3.      Van Gaal L.F., Rissanen A.M., Scheen A.J., Ziegler O., Rossner S., for the RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389–1397.

4.      The RIO-Diabetes trial. Presented by A.Scheen. www.scientificsessions.diabetes.org.

5.      RIO-DIABETES trial results announced. www. incirculation.net.

6.      O'Riordan M. RIO-Diabetes: Rimonabant effective in patients with type 2 diabetes. www.theheart.org.

7.      Pi-Sunyer F.X. Effect of Rimonabant on Weight Reduction and Metabolic Risk Factors. RIO-North America Trial. In: The Endocannabinoid System: A Novel Therapeutic Target for the Management of Multiple Cardiovascular Risk Factors. www.medscape.com.

8.      Peck P. Rimonabant Maintains Both Weight and Waist Reductions at 2 Years. AHA 2004 Scientific Sessions: Late-breaking clinical trials. Presented by F.X.Pi-Sunyer, Nov. 9, 2004. www.medscape.com.