Блокатор рецепторов к каннабиноидам римонабант в большей степени, чем плацебо уменьшал вес и окружность талии
у людей с избыточным весом, принимавших его в течение года.
Результаты испытания Rio-Europe [*]

 

In Overweight Patients Cannabinoid Receptor Blocker Rimonabant Better Than Placebo Reduced Body Weight And Waist Circumference. Results Of RIO-Europe Trial

 

“Я бы не хотел быть свидетелем того, как прописывание лекарства погубит усилия, потраченные работниками здравоохранения на пропаганду правильного питания, физических упражнений, уменьшения калорий, и других компонентов здорового образа жизни”.

J.M.Gardin[†]

Ожирение признается фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Установлена и патогенетическая связь ожирения со многими расстройствами обмена липидов и углеводов  веществ (в частности, липидного, углеводного), способствующими развитию преждевременного атеросклероза. Абдоминальное ожирение (преимущественное отложение жира во внутренних органах брюшной полости) – важнейший компонент метаболического синдрома, считающегося в настоящее время практически предшественником коронарной болезни сердца и диабета. Есть основания полагать, что уменьшение веса тела (устранение ожирения) будет сопровождаться снижением риска этих болезней и их осложнений.

Арсенал лекарств, способных привести к снижению веса тела больных ожирением, сравнительно недавно пополнился средством с принципиально новым механизмом действия - блокатором рецепторов к каннабиноидам римонабантом. Потенциально римонабант обладает множественным действием на обмен веществ. В настоящее время проводится интенсивное изучение метаболических и клинических эффектов римонабанта у людей с высоким риском атеросклеротических заболеваний и диабета в крупных рандомизированных испытаниях. В одном из таких испытаний – RIO-EUROPE исследовалось действие препарата у людей с избыточным весом. Испытание продолжалось 2 года. Результаты первого года уже опубликованы [1], результаты двух лет – доложены на сессии Американской Коллегии Кардиологов (АКК) 2005 года [2-4]. Ниже представлен перевод резюме публикации данных, полученных в RIO-EUROPE (Европейское исследование Римонабант при ожирении - Rimonabant in Obesity Europe Study) после первого года применения двух доз римонабанта и плацебо [1].

 

Предпосылки. В моделях на животных блокада рецепторов к каннабиноидам 1 (CB₁) способствует возникновению худощавого (lean) фенотипа с устойчивостью к вызываемому питанием ожирению и сопутствующей ему дислипидемии. Мы оценили влияние селективного блокатора СВ₁ рецепторов римонабанта на вес тела и сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с избыточным весом и ожирением.

Методы. 1507 пациентов с индексом массы тела равной или превышавшей 30 кг/м², или превышавшим 27 кг/м² в сочетании с нелеченными или леченными дислипидемией или/и гипертонией, в дополнение к мягкой низкокалорийной диете (дефицит 600 ккал/сут) были рандомизированы к двойному слепому лечению плацебо и римонабантом в дозах 5 или 20 мг 1 раз/сут. Первичной конечной точкой эффективности было изменение веса тела от исходного через 1 год лечения при анализе «по намерению лечить».

Результаты. Потеря веса за 1 год была достоверно более выраженной у пациентов, принимавших римонабант в дозах 5 (средняя -3.4 кг [стандартное отклонение 5.7], р=0.002 по отношению к плацебо) и 20 мг (-6.6 кг, [7.2], р=0.001 по отношению к плацебо), чем в группе плацебо (-1.8 кг, [6.4]). По сравнению с плацебо у достоверно большей доли пациентов, леченных римонабантом в дозе 20 мг/сут, потеря веса достигла 5% или более (р=0.001), или 10% или более (р=0.001).

По сравнению с плацебо Римонабант в дозе 20 мг/сут вызвал достоверно большее улучшение окружности талии, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов (см. рис.), резистентности к инсулину, и распространенности метаболического синдрома   [т.е. уменьшение доли больных с метаболическим синдромом]. Эффекты римонабанта в дозе 5 мг/сутки имели меньшее клиническое значение. Римонабант в целом хорошо переносился, побочные эффекты были умеренными и преходящими.

Интерпретация. Блокада СВ₁ рецепторов римонабантом в дозе 20 мг в сочетании с низкокалорийной диетой способствовала достоверному уменьшению веса тела и окружности талии и улучшению сердечнососудистых факторов риска.

 

Рис.1

 

Дополнительные сведения из публикации [1].

Эндоканнабиноидная система - нейромодулирующая система, которая играет роль во многих физиологических процессах, включая регуляцию потребления пищи и поддержание гомеостаза энергии. В течение прошедшего десятилетия был достигнут существенный прогресс в понимании биологии эндоканнабиноидов. Идентифицированы два связанных с G-протеинами каннабиноидных рецептора (СВ₁ и СВ₂) и их эндогенные лиганды. Рецепторы СВ₁ расположены в центральной нервной системе и в различных периферических тканях, СВ₂ – в иммунной системе, они, очевидно, не участвуют в поддержании гомеостаза энергии. Римонабант является селективным блокатором рецепторов СВ₁, подавляющим их эндогенное активирование как в центральной нервной системе, так и на периферии (рис.2).

Возможное объяснение действия римонабанта на холестерин липопротеинов высокой плотности и триглицериды, потенциально независимого от влияния препарата на вес тела, следующее. Римонабант усиливает экспрессию мРНК адипонектина - адипокина, секретируемого клетками жировой ткани, и участвующего в регуляции как уровней глюкозы и инсулина в крови, так и окисления жирных кислот на уровне адипоцитов. Таким образом, улучшение функции жировых клеток очевидно является ключевым периферическим эффектом римонабанта, способствующим как уменьшению веса тела, так и благоприятным изменениям метаболических параметров.

 

Рис. 2. СВ₁ рецепторов много в областях мозга и желудочно-кишечной системы, участвующих в регуляции потребления пищи, и в жировой ткани. Блокада СВ₁ рецепторов может способствовать уменьшению потребления пищи и оказать прямое метаболические эффекты [1].

 

Данные наблюдения в течение двух лет.

Окончательные результаты Rio-Europe на сессии АКК 2005 г. доложил Van Gaal L.F. [2-4] (см. табл. 1 и 2). Он заявил, что изменения, отмеченные после 1 года, продолжались «в правильном направлении» и были достоверно лучшими в группе получавших 20 мг препарата по сравнению с плацебо.

 

Таблица 1. Изменения окружности талии и веса тела за 2 года [4]

Конечная точка	Плацебо	Римонабант 20 мг	p
Уменьшение окружности талии (см)	3.4	7.5	<0.001
Уменьшение окружности талии (см), ПНЛ*	1.8	5.7	<0.001
Потеря веса (кг)	2.5	7.2	<0.001
Потеря веса (кг), ПНЛ*	1.2	5.5	<0.001
Потерявшие более 10% веса (%)	10.9	32.1	<0.001
Потерявшие более 10% веса, ПНЛ* (%)	6.3	22	<0.001

*ПНЛ - анализ «по намерению лечить».

 

Таблица 2. Другие эффекты римонабанта [4]

Конечная точка	Плацебо	Римонабант 20 мг	p
ЛВП (% увеличения)	16.8	28.2	<0.001
ЛВП, ПНЛ* (% увеличения)	12.6	22.6	<0.001
Триглицериды (% изменения)	+6.3	-8.8	<0.001
Триглицериды (% изменения), ПНЛ*	+10	-4.1	<0.001
Уменьшение доли пациентов с метаболическим синдромом (%)	20	50	<0.001

* ПНЛ - анализ «по намерению лечить».

 

Побочные эффекты были умеренными и проявлялись в основном в течение первого года испытания. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, головокружение, понос и рвота (табл. 3). Головные боли и симптомы депрессии появлялись редко, хотя и несколько чаще (но недостоверно) на дозе 20 мг.

 

Таблица 3. Наиболее частые побочные эффекты [3]

 

Прекращение приема испытуемого препарата из за побочных эффектов за 2 года испытания в группе принимавших 20 римонабанта было более частым, чем в группах 5 мг римонабанта и плацебо. Наиболее частой причиной прекращения были желудочно-кишечные побочные эффекты.

С приемом римонабанта не было связано существенных (достоверных) изменений  электрокардиограммы, артериального давления или частоты сердечных сокращений.

Комментируя представление окончательных результатов RIO-Europe J.M.Gardin выразил опасение, что привлекательные свойства римонабанта могут привести к тому, что люди предпочтут прием этого лекарства изменению образа жизни. Очевидно римонабант следует использовать только у пациентов с метаболическим синдромом или реальным риском его развития, а также у людей с высоким риском атеросклеротических заболеваний.

 

Литература и другие источники информации.

1.     Van Gaal L.F., Rissanen A.M., Scheen A.J., Ziegler O., Rцssner S., for the RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389–1397.

2.     Peck P. Weight Loss Maintained With Rimonabant After Two Years. Medscape Medical News 2005. www.medscape.com.

3.     L.Brookes. RIO-Europe: Rimonabant in Obesity Europe Study. Presenter: L.F.Van Gaal. www.medscape.com.

4.     Wood S. Two-year rimonabant results roll on: Durable benefits, "heartening" safety. www.theheart.org.