Новости кардиологии

Признаков клинически значимого взаимодействия клопидогреля и аторвастатина не обнаружено

No clinically meaningful interaction during coadministration of clopidogrel and atorvastatin has been found

Статины - средства, увеличивающие продолжительность жизни больных коронарной болезнью сердца (т.е. уменьшающие вероятность смерти от любой причины). Клопидогрель - антитромбоцитарный агент, при длительном применении очевидно не уступающий по эффективности аспирину, но более, чем на порядок превосходящий его по стоимости. Комбинирование клопидогреля и аспирина сопровождается уменьшением числа развивающихся инфарктов миокарда, но влияния на смертность от КБС, не говоря уже об общей смертности, в проведенных исследованиях не выявлено. Применение клопидогреля, также как и другого тиенопиридина тиклопидина, признано целесообразным для предупреждения острых тромботических осложнений чрескожных коронарных вмешательств.

Клопидогрель является пролекарством. Он подвергается обмену в печени, в результате которого образуются несколько метаболитов. На АДФ рецептор действует не сам клопидогрель, а один из этих метаболитов. Считается, что у человека для активации клопидогреля необходим цитохром Р450 (CYP) 3A4. Этот же фермент участвует в обмене ряда липофильных лекарств, способствуя их превращению в гидрофильные формы, для облегчения выведения почками. В число этих лекарств входит и представитель группы статинов аторвастатин. Высказано предположение, что аторвастатин имеет большее сродство к ферменту и находится в печени в больших концентрациях, чем клопидогрель. Соответственно, конкуренция при одновременном применении этих лекарств может привести к ослаблению основного (антитромбоцитарного) действия клопидогреля. За рубежом проблема имеет практическое приложение, так как чрескожные коронарные вмешательства, компонентом антитромботического сопровождения которых являются тиенопиридины, часто выполняются у людей, уже принимающих аторвастатин. В связи с этим клиническое значение возможного взаимодействия серьезно обсуждается и подвергается тщательному исследованию.

Кроме проблемы вероятного уменьшения действия клопидогреля существует и проблема нейтрализации эффекта аторвастатина. Первая довольно широко изучается по двум причинам - во первых, не нужно длительного периода наблюдения, во вторых, есть суррогатный маркер действия клопидогреля - различные функциональные тесты тромбоцитов. Вторая еще долго будет оставаться нерешенной, так как требует длительного периода наблюдения, а специальные исследования мало вероятны.

В России преподнесение проблемы взаимодействия клопидогреля и аторвастатина принимает уродливые формы (вплоть до утверждений, что "больным не нужны статины, ведь Плавикс заменяет все, а статины ему только мешают"). Подоплекой этому являются опасения торговых представителей, что больной не сможет (не захочет) тратить деньги на 2 дорогостоящих препарата, и в лучшем случаев будет принимать только один из них.

Хотя, как уже было отмечено, клинические приложения теоретически возможного взаимодействия клопидогреля и статинов изучаются, трудно ожидать выполнения специально спланированных крупных рандомизированных испытаний. Поэтому заключения о реальности проблемы приходится делать на основании исследований с суррогатными конечными точками и ретроспективного анализа испытаний, предназначенных для получения ответа на другие клинически значимые вопросы. Ниже приводятся резюме трех исследований [1-3](два из них опубликованы совсем недавно [2, 3]), результаты которых указывают на отсутствие клинически значимого взаимодействия между одновременно принимаемыми клопидогрелем и аторвастатином.

Отсутствие неблагоприятного клинического взаимодействия клопидогрель-аторвастатин по данным вторичного анализа рандомизированного плацебо-контролированного испытания клопидогреля [1]

Предпосылки. Сообщается, что статины, первично обмениваемые цитохромом Р450 3А4 (CYP 3A4), уменьшают превращение клопидогреля в активный метаболит, таким образом ослабляя торможение агрегации тромбоцитов ex vivo. Однако оценка клинического значения такого взаимодействия не предпринималась.

Методы и результаты. Исследование "Клопидогрель для уменьшения событий во время наблюдения" (CREDO) было двойным слепым плацебо контролировапнным рандомизированным испытанием, в котором сравнивались следующие схемы применения клопидогреля: с предварительным приемом 300 мг до чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и последущим приемом в течение 1 года в дозе 75 мг/сут (группа клопидогреля), и без предварительного (до процедуры) применения клопидогреля с приемом этого препарата в течение 1 месяца после заранее запланированного ("планового" - elective) ЧКВ (группа контроля). Все больные получали аспирин. Первичной конечной точкой было наступление одного из следующих событий смерти, инфаркта миокарда и инсульта. Мы выполнили post hoc [ретроспективный] анализ, чтобы оценить клиническую эффективность одновременного применения клопидогреля и статин. В зависимости от характеристик статинов, использовавшихся в исходном состоянии, больные были разделены на принимавших препараты, подвергающиеся обмену преимущественно CYP 3A4 (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, и церивастатин) (CYP 3A4 MET), и принимавших прочие статины (правастатин, флувастатин) (non-CYP 3A4 MET). Из 2116 включенных больных 1001 получали CYP 3A4 MET и 158 - non-CYP 3A4 MET статины. При рассмотрении всех больных вместе частота первичных точек была достоверно меньшей в группе клопидогреля (8.5% против 11.5%, относительное уменьшение риска 26.9%, р=0.025). Таким же преимущество клопидогреля было и у принимавших статины, независимо от того, были ли это CYP3A4-MET или non-CYP3A4-MET препараты (соответственно 7.6% клопидогрель, 11.8% контроль, относительное уменьшение риска 36.4%, 95% ДИ 3.9 to 57.9; р=0.03, и 5.4% клопидогрель, 13.6% контроль, RRR 60.6%, 95% ДИ от -23.9 to 87.4; р=0.11). Частота событий за 1 год у больных, получавших аторвастатин или правастатин, была одинаковой (Рис. 1, 2). Кроме того, одновременное применение со статинами не сказалось на частотах крупных и мелких кровотечений.

Заключение. Хотя тестирование ex vivo позволило высказать предположение о потенциальном отрицательном взаимодействии с клопидогрелем одновременно применяемых статинов, обмениваемых CYP3A4, оно не проявилось клинически по данным выполненного post hoc анализа плацебо контролированного испытания.

Отсутствие взаимодействия между аторвастатином или другими статинами и клопидогрелем [2]

Предпосылки. Данные некоторых, но не всех, выполненных ретроспективно анализов дали основание предположить, что антитромбоцитарное действие клопидогреля может тормозиться аторвастатином. Мы предприняли попытку решения этого вопроса путем серийных измерений 19 характеристик тромбоцитов с использованием общепринятой агрегометрии, экспресс-анализаторов, и поточной цитометрии.

Методы. Исследование взаимодействия между аторвастатином и клопидогрелем (interaction study) было проведено у больных подвергавшихся стентированию коронарных артерий. Все больные (n=75) в течение не менее одной недели ежедневно принимали 325 мг аспирина и непосредственно перед имплантацией стента - 300 мг клопидогреля. Часть больных принимали либо аторвастатин (n=25), либо любой другой статин (n=25), или не принимали статинов (n=25) как минимум в течение 30 дней до стентирования. Основной конечной целью исследования было сравнение маркеров активности тромбоцитов между изучаемыми группами через 4 и 24 часа после приема клопидогреля.

Результаты. В исходном состоянии у больных из групп, принимавших статины, отмечалась сниженная агрегация тромбоцитов и ослабленная экспрессия на тромбоцитах рецептора к тромбину, активируемому G-протеин связанной протеазой (PAR-I). Значимых различий в измеренных характеристиках состояния тромбоцитов между исследуемыми группами через 4 и 24 часа после приема клопидогреля не выявлено, за исключением более низкой коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов (через 24 ч.) и постоянно сниженной экспрессии PAR-I у больных, принимавших любой статин.

Заключение. Статины в целом, и аторвастатин в частности, не влияют на способность клопидогреля тормозить функцию тромбоцитов у больных, подвергнутых стентированию коронарных артерий. Полученные в данном исследовании проспективные данные, позволяют предполагать, что статины могут ингибировать тромбоциты непосредственно через пока еще неизвестные механизмы, вероятно связанные с регуляцией рецепторов PAR-I.

Аторвастатин не влияет на антитромбоцитарную активность клопидогреля при одновременном с ним применении в течение 5 недель у больных острыми коронарными синдромами [3]

Предпосылки. Антитромбоцитарный эффект клопидогреля может быть ослаблен одновременным применением липофильных статинов. Мы предприняли исследование, чтобы выяснить, повлияет ли одновременное применение аторвастатина в течение 5 недель у больных острыми коронарными синдромами на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Методы и результаты. Сорок пять больных с гиперхолестеринемией были включены в исследование во время первого эпизода ОКС. Больных рандомизировали к приему 10 мг аторвастатина (n=21) или 40 мг правастатина (n=24). Тридцать больных, которые были подвергнуты чрезкожному коронарному вмешательству (ЧКВ), получили нагрузочную (ударную) дозу клопидогреля (375 мг), а затем 75 мг/сут по крайней мере на протяжении 3 месяцев. У остальных 15 больных, которые отказались от ЧКВ, клопидогрель не применялся. Кроме того, были включены 8 больных, у которых во время первого эпизода ОКС отмечалась нормолипидемия. Эти больные получали только клопидогрель. В исходном состоянии (в пределах 30 мин после поступления) и через 5 недель определяли уровни растворимого лиганда к CD40 (CD40L), агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозин 5 дифосфатом или пептидом, активирующим рецептор к тромбину, и также поверхностную эспрессию Р-селектина и CD40L. Ни аторвастатин, ни правастатин не оказали достоверного влияния на вызываемое клопидогрелем торможение активации тромбоцитов (Рис. 3). Клопидогрель в свою очередь не действовал на терапевтическую активность аторвастатина.

Заключение. У больных острым коронарным синдромом одновременное применение аторвастатина в течение 5 недель не влияет на эффективность (выраженность) антитромбоцитарного действия клопидогреля.

1. Saw J., Steinhubl S.R., Berger P.B., Kereiakes D.J., Serebruany V.L., Brennan D., Topol E.J., for the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) Investigators. Lack of Adverse Clopidogrel-Atorvastatin Clinical Interaction From Secondary Analysis of a Randomized, Placebo-Controlled Clopidogrel Trial. Circulation 2003; 108: 921-924.
2. Serebruany V.L., Midei M.G., Malinin A.I., Oshrine B.R., Lowry D.R., Sane D.C., Tanguay J.F., Steinhubl S..R, Berger P.B., O'Connor C.M., Hennekens C.H. Absence of interaction between atorvastatin or other statins and clopidogrel: results from the interaction study. Arch Intern Med 2004; 164: 2051-2057.
3. Mitsios J.V., Papathanasiou A.I., Rodis F.I., Elisaf M., Goudevenos J.A., Tselepis A.D. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004; 109: 1335-1338.