Предупреждение венозных тромбозов и тромбоэмболий. Рекомендации 6-й Согласительной конференции Американской коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки по антитромботическому лечению (2000г.).

В январе 2001 года были опубликованы материалы 6-й Согласительной конференции Американской коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки (American College of Chest Physicians - ACCP) по антитромботическому лечению. В этом документе на основании тщательного анализа доступных клинических фактов сформулированы рекомендации по профилактике тромбозов глубоких вен нижних конечностей и связанных с ними тромбоэмболических осложнений в различных клинических ситуациях (Выводы экспертов, послужившие основой для этих рекомендаций, могут частично не совпадать с мнением других групп экспертов, положенных в основу других существующих рекомендаций, касающихся профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий в отдельных клинических ситуациях)[1]. Наиболее важные положения  данных рекомендаций составляют основу настоящего сообщения.

Общие подходы

Наличие тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии во многих случаях не сопровождается характерными клиническими симптомами (их клиническая диагностика ненадежна). Выбор метода профилактики этих заболеваний обычно основывается на данных о частоте их встречаемости в тех или иных группах больных, стоимости лечения и вероятности смертельного исхода в случаях, когда предупредить возникновение тромбоза не удалось. При этом, если отсутствуют противопоказания, профилактические мероприятия следует проводить у всех больных, относящихся к выделенным группам риска. Альтернативой является наблюдение с повторным использованием методов выявления венозного тромбоза  у больных высокого риска. Однако такой подход дорог и доступен только для ограниченного числа больных. Кроме того, неинвазивные тесты для скрининга, такие как дуплексная ультрасонография, импедансная плетизмография и сканирование голеней после введения меченного фибриногена недостаточно чувствительны у асимптомных больных (последний метод еще и недостаточно специфичен). При использовании рентгеноконтрастной венографии ощутимое число исследований недостаточно информативно. Кроме того, этот метод малодоступен.  Поэтому широкое использование профилактических вмешательств имеет лучшее соотношение стоимости и эффективности, а также, возможно, более безопасно, чем интенсивное наблюдение за избранными больными.

Следует учитывать, что рекомендации, сформулированные для группы больных, могут не являться оптимальными для конкретного больного. Индивидуальный выбор вмешательства должен основываться на сочетании данных литературы (и выработанных на их основе общих рекомендациях) и конкретных клинических обстоятельствах (риск тромбоза и вероятность неблагоприятного влияния лечения у конкретного больного, доступность различных способов профилактики).

Факторы риска венозных тромбозов и тромбоэмболий.

К клиническим факторам риска относят пожилой возраст, длительный постельный режим, инсульт или паралич, предшествующие эпизоды венозных тромбоэмболий, рак и его лечение, крупные операции (особенно в области живота, таза, на нижних конечностях), травму (особенно перелом костей таза, бедра или голени), ожирение, варикозные вены нижних конечностей, сократительную дисфункцию миокарда (застойную сердечную недостаточность), тяжелое заболевание легких (с острой или хронической дыхательной недостаточностью), постоянный катетер в центральной вене, воспалительное заболевание толстого кишечника, нефротический синдром, беременность или использование эстрогенов, острое инфекционное заболевание. Эти факторы (и часто их сочетание) имеются у большого числа госпитализированых больных. У хирургических больных риск тромбоза глубоких вен зависит от предшествующего состояния и факторов, связанных с операцией как таковой (облать вмешательства, техника выполнения, длительность, тип анестезии, наличие инфекции, степень и длительность иммобилизации в последующем). Существует также ряд врожденных и приобретенных нарушений в системе свертывания крови (тромбофилии или гиперкоагуляционые состояния), способных потенцировать влияние клинических факторов риска. К ним относятся резистентность в активированному протеину С (Лейденский фактор V); наличие разновидности протромбина 20210А; антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновое антитело); дефицит или дисфункция антитромбина, протеина С, протеина S или кофактора гепарина II; дисфибриногенемия; сниженный уровень плазминогена или активаторов плазминогена; тромбоцитопения, вызванная гепарином; гипергомоцистеинемия; миелопролиферативные заболевания (полицитемия, первичный тромбоцитоз). У многих больных может присутствовать несколько факторов риска и от этого вероятность возникновения венозного тромбоза становится еще выше (табл. 1).

Подходы к выбору метода профилактики.

Применение механических методов профилактики обычно сопряжено с плохой приверженностью к лечению и в широкой клинической практике может давать худшие результаты, чем в клинических исследованиях, где было потрачено много усилий на правильное выполнение методики [1]. В обсуждаемых рекомендациях идет речь о 2-х способах механической профилактики: эластической компрессии нижних конечностей (ЭК) при помощи чулков, обеспечивающих градуальное сдавление, и перемежающейся пневматической компрессии (ППК) нижних конечностей.

Нефракционированный гепарин (НФГ) имеет длительную историю использования в профилактике и лечении венозных тромбозов и тромбоэмболий. Вместе с тем ему присущ ряд недостатков, включающих низкую биодоступность при подкожном введении, серьезные различия в биологической активности различных партий НФГ, непредсказуемый ответ на введение стандартной дозы препарата. Это создает трудности при профилактическом использовании НФГ, прежде всего у больных высокого риска, когда назначение фиксированных доз недостаточно эффективно и требуется подбор дозы препарата для достижения терапевтического уровня активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Аналогичная проблема возникает и при использовании непрямых антикоагулянтов, дозу которых необходимо подбирать, ориентируясь на значения Международного нормализованного отношения (МНО).

В отличие от НФГ низкомолекулярные гепарины (НМГ) отличаются более высокой биодоступностью при подкожном введении. Антикоагулянтный эффект НМГ более предсказуем, что делает возможным их использование у абсолютного большинства больных без лабораторного контроля. Кроме того, при применении НМГ реже возникает тромбоцитопения. В профилактике периоперационных тромбоэмболий у больных с высоким риском возникновения тромбоза глубоких вен НМГ как минимум равны по эффективности непрямым антикоагулянтам, доза которых подобрана по МНО (особенно когда введение НМГ начато до операции). В профилактике тромбоэмболий у больных с умеренным риском возникновения тромбоза глубоких вен НМГ как минимум равны по эффективности фиксированной дозе НФГ. Все это может служить основанием для замены НФГ на НМГ по крайней мере у больных с умеренным риском венозных тромбоэмболий (например, после инфакта миокарда, у терапевтических больных, в абдоминальной хирургии) [2].
Значение использования НМГ для профилактики периоперационных венозных тромбозов у больных высокого риска ограничивается тем, что для достижения максимального профилактического эффекта необходимо начать лечение еще до операции. При этом в случаях использования спинальной/эпидуральной анестезии или анальгезии увеличивается опасность эпидуральных гематом, часто приводящих к необратимым неврологическим расстройствам, несмотря на активное лечение. Введение НМГ до операции, проводимой на фоне спинальной/эпидуральной анестезии, считают противопоказанным [2]. Вместе с тем в рассматирваемых рекомендациях указывается на возможность сочетания этих двух вмешательств при условии соблюдения следующих мер предосторожности: не применять спинальную/эпидуральную анестезию у больных с клинически выраженными нарушениями свертывания крови; у больных, получающих препараты, способные ухудшить гемостаз (например, аспирин и другие антиагреганты, антикоагулянты) введение иглы с спинномозговой канал должно быть отсрочено до того, когда их антитромбитический эффект станет минимальным (обычно по крайней мере 8-12 ч после профилактической дозы НМГ или НФГ); не использовать или отсрочить профилактику антикоагулянтами при аспирации геморрагического содержимого при первом введении спинальной иглы; удалять эпидуральный катетер, когда антикоагулянтный эффект препаратов минимален (например, перед следующей плановой п/к инъекцией); отсрочить начало профилактики антикоагулянтами по крайней мере на 2 ч после установки иглы в спинномозговой канал или удаления эпидурального катетера. Во всех случаях необходимо тщательное мониторирование появления боли в спине или признаков сдавления спинного мозга. При подозрении на спинальную гематому необходимы скорейшая диагностическая визуализация места повреждения и лечение для снижения риска постоянного паралича.

Серьезным конкурентом для НМГ может стать новый антитромботический препарат – синтетический пентасахарид, прямой ингибитор фактора свертывания крови Ха фондапаринукс (Arixrtra™, Sanofi-Synthelabo/Organon). В 4-х рандомизированных исследованиях III фазы, каждое из которых включало более 1000 больных (EPHESUS, PENTIFRA , PENTATHLON 2000, PENTAMAKS), было выявлено преимущество фондапаринукса (2,5 мг п/к 1 раз в сут как минимум 5 сут) перед рекомендуемыми способами использования эноксапарина в профилактике тромбоза глубоких вен нижних конечностей при крупных ортопедических вмешательствах (снижение риска примерно на 50% при отсутствии существенных различий в частоте клинически значимых кровотечений) [3-7]. Основываясь на опыте сравнительного изучения препарата примерно у 8000 больных, в декабре 2001 г. Американская администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration – FDA) одобрила его использование для профилактики венозного тромбоза после операций по замене тазобедренного или коленного суставов, а также при переломе бедра. Вместе с тем не исключено, что в этих исследованиях эноксапарин был поставлен в менее выгодное положение и его эффективность могла быть недооценена. Так, в то время как введение фодапаринукса начинали в среднем через 6 ч после операции, в исследованиях PENTATHLON и PENTAMAKS первая доза эноксапарина вводилась только через 12-24 ч после вмешательства [4,6]. Кроме того, в исследовании PENTIFRA три четверти больных получили первую дозу эноксапарина не до операции, как это требуется при использовании избранного способа лечения (4000 анти-Xa ЕД или 40 мг п/к 1 раз в сут), а после нее [3].
Поскольку лечение фондапаринуксом начинали в основном после операции, первоначальной нишей для него может стать использование у больных, оперированных на фоне спинальной/эпидуральной анестезии [2], а также при срочном ортопедическом вмешательстве (например, при переломе бедра), когда большинство рекомендуемых режимов использования НМГ предполагает введение первой дозы препарата за 8-12 ч до операции (табл. 2).

Единственным препаратом, одобренным для профилактики венозных тромбоэмболий у больных высокого риска с тромбоцитопенией, вызванной гепарином, является данапароид [2]. Для лечения тромбоцитопенией, вызванной гепарином, применяются также прямые ингибиторы тромбина лепирудин (рекомбинантный гирудин) и аргатробан.

Из-за короткого периода полувыведения, возможности быстрого устранения антитромботическго эффекта и метаболизма, не зависящего от функции почек, НФГ представляется предпочтительным при необходимости применения антикоагулянта в процессе операции, а также при наличии почечной недостаточности (в случаях, когда нет тромбоцитопении, вызванной гепарином) [2].
Длительность профилактических мероприятий обычно составляет 7-14 сут. Их логично продолжать, пока существуют основные факторы риска, явившиеся причиной для начала профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий (действующие сами по себе или приобретающие особое значение в сочетании с другими факторами риска) – необходимость соблюдения постельного режима, острое терапевтическое заболевание или обострение хронического процесса, связанные с повышенным риском тромбообразования, и др.

Рекомендации экспертов по профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Стандартные способы медикаментозной профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий, основанные на данных рандомизированных исследований, представлены в табл. 2. Основные факты приведены в табл. 3-9.
Для того, чтобы охарактеризовать надежность доказательств, положенных в основу рекомендаций, в материалах 6-й Согласительной конференции Американской коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки по антитромботическому лечению каждому из выдвигаемых положений присвоены классы, показывающие, на каких фактах оно базируется и насколько строго надо следовать тому или иному указанию в широкой клинической практике (табл. 10) [8].

Общие рекомендации.

1. Каждое лечебное учреждение должно выработать свою стратегию профилактики тромбоэмболических осложнений. Она должна быть сформулирована письменно, особенно для больных высокого риска.
2. Для всех групп больных использование в профилактических целях ацетилсалициловой кислоты (аспирина) не рекомендуется, поскольку существуют более эффективные методы (класс 1А).
3. У всех больных, подвергнутых спинномозговой пункции или с эпидуральным катетером, установленным для проведения региональной анестезии или анальгезии, при антитромботическом лечении или профилактике рекомендуется соблюдение особой осторожности (класс 1С+).
 

I. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий у хирургических больных

1. У общехирургических больных низкого риска (табл. 1) в возрасте <40 лет, которые подверглись незначительным вмешательствам и не имеют дополнительных факторов риска, специальных методов профилактики, кроме раннего прекращения постельного режима, не требуется (класс 1С).

2. У общехирургических больных умеренного риска (табл. 1), подвергнутых незначительным вмешательствам, но не имеющих дополнительных факторов риска венозного тромбоза, а также подвергнутых некрупным операциям в возрасте 40-60 лет при отсутствии дополнительных факторов риска или подвергнутых крупным операциям, но моложе 40 лет и без дополнительных факторов риска рекомендуется профилактика низкой дозой НФГ, НМГ, ЭК или ППК (во всех случаях класс 1A в сравнении с отсутствием профилактики).

3. У общехирургических больных высокого риска (табл. 1), подвергнутых некрупным хирургическим вмешательствам, в возрасте до 60 лет или без дополнительных факторов риска или подвергнутых крупным хирургическим вмешательствам в возрасте до 40 лет или имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкую дозу НФГ, НМГ или ППК (во всех случаях класс IA в сравнении с отсутствием профилактики).
3.1 У общехирургических больных высокого риска с более высоким, чем обычно, риском кровотечения, рекомендуется использовать механическую профилактику с использованием ЭК или ППК (класс 1C).

4. У общехирургических больных очень высокого риска (табл. 1) с множеством факторов риска рекомендуется сочетание эффективных фармакологических методов (низкая доза НФГ или НМГ) с ЭК или ППК (класс 1C, основываясь на данных небольших исследований и экстраполяции данных, полученных на других группах больных).
4.1 У отдельных общехирургических больных очень высокого риска рекомендуется обсудить продолжение лечения НМГ после выписки или периоперационное назначение непрямых антикоагулянтов (международное нормализованное отношение 2-3) (класс 2C).

Гинекологическая хирургия

1. Для болных, подвергнутых гинекологическим операциям в связи с доброкачественным заболеванием, рекомендуется только ранее прекращение постельного режима (класс 1C).

2. Больным с крупным гинекологическим вмешательством в связи с доброкачественным заболеванием, не имеющих дополнительных факторов риска, рекомендуется 2 раза в день вводить низкую дозу НФГ (класс IA). Альтернативой является однократное введение НМГ или ППК, начатые непосредственно перед операцией и продолжающиеся по крайней мере несколько дней после нее (класс 1C+).

3. У больных, подвергнутых обширной операции в связи со злокачественной опухолью, рекомендуется рутинная профилактика низкой дозой НФГ, вводимого трижды в сутки (класс 1А). Альтернативой могут служить сочетание низкой дозы НФГ и механических средств профилактики (ЭК или ППК) или более высокие дозы НМГ. Комбинированные способы могут обеспечить дополнительную защиту (класс 1C).

1. У больных, подвергнутых трансуретральной резекции или другим урологическим операциям низкого риска, рекомендуется не проводить специфических профилактических мероприятий за исключением раннего прекращения постельного режима (класс 1C).

2. Для больных с крупным, открытым урологическим вмешательством рекомендуется рутинная профилактика низкой дозой НФГ, ЭК, ППК или НМГ (для всех класс 1B в сравнении с отсутствием прфилактики).

3. Для больных наиболее высокого риска рекомендуется ЭК с ППК или без нее, в сочетании с низкой дозой НФГ или НМГ (класс 1С).

Плановое протезирование тазобедренного сутстава

1. У больных, подвергнутых плановой операции протезирования тазобедренного сустава, рекомендуется либо подкожно НМГ (начатый за 12 ч до операции и затем 12-24 ч после нее или половина рекомендуемой дозы для больных высокого риска через 4-6 ч после операции с продолжением обычной дозы для больных высокого риска на следующий день) или непрямые антикоагулянты, подобранные в соответствии с МНО (желаемое МНО 2-3; лечение начать в периоперационном периоде или немедленно после операции) (для всех способов класс 1А).

2. Подобранная доза НФГ (начатая в периоперационом периоде) приемлемая, но более сложная альтернатива (класс 2А).

3. Дополнительная профилактика с помощью ЭК или ППК может увеличить эффективность вмешательств (класс 2С).

4. Хотя другие способы, такие как низкая доза НФГ, аспирин, декстран и изолированниое применение ППК могут снизить общую частоту венозных тромбоэмболических осложнений, они менее эффективны и не рекомендуются для использования.

1. Для больных, подвергнутых плановой замене коленного сустава, рекомендуется либо НМГ, либо подобранная по МНО доза непрямых антикоагулянтов (класс 1А).

2. Оптимальное использование ППК является альтернативным способом профилактика (класс 1В из-за небольшого количества исследований на малом числе больных).

3. Низкая доза НФГ не рекомендуется (класс 1С+).

1. У больных, подвергнутых операции по поводу перелома бедра, рекомендуется профилактика либо НМГ, либо подобранной по МНО дозой непрямых антикоагулянтов (класс 1В из-за ограниченности доступных данных).

2. Альтернативным подходом может быть использование низкой дозы НФГ, но эта рекомендация класса 2В основывается на очень ограниченных доступных данных.

3. Изолированное использование аспирина не рекомендуется из-за меньшей эффективности в сравнении с другими подходами (класс 2А).

1. Оптимальная длительностьпарофилактики антикоагулянтами после операций по замене тазобедренного или коленного суставов не ясна, хотя рекомендуется проводить ее в течение по крайней мере 7-10 дней (класс 1А).

2. Продление профилактики НМГ после выписки из стационара (более 7-10 дней после операции) может снизить частоту клинически значимых тромбоэмболических осложнений и этот подход рекомендуется как минимум для больных высокого риска (класс 2А из-за неясности соотношения стоимости и эффективности лечения).

3. Рутинное выполнение дуплексного ультразвукового сканирования перед выпиской из стационара или при последующем амбулаторном лечении у асимптомных больных, пренесших операцию по замене тазобедренного или коленного суставов, не рекомендуется (класс 1А).

1. У больных, подвергнутых внутричерепному нейрохирургическому вмешательству, рекомендуется использовать ППК с ЭК или без нее (класс 1А).

2. Низкая доза НФГ или периоперационное введение НМГ являются приемлемымими альтернативами (класс 2А из-за опасений клинически значимых внутричерепных кровотечений).

3. У больных высокого риска сочетание физического (ЭК или ППК) и медикаментозного (НМГ или низкая доза НФГ) способов профилактики может быть более эффективно, чем их изолированное использование (класс 1В).

1. Травматологические больные с выявляемыми факторами риска тромбоэмболических осложнений должны при возможности получать профилактическое лечение. При отсутствии противопоказаний рекомендуется использование НМГ, начиная лечение, как только оно станет рассматриваться как безопасное (класс 1А).

2. Если профилактика НМГ откладывается или противопоказана из-за опасений увеличить риск кровотечений, рекомендуется первоначальная профилактика с использованием механических средств (ЭК и/или ППК) (класс 1С).

3. У больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений, получающих субоптимальное профилактическое лечение, следует рассмотреть возможность скрининга с использованием дуплексного ультразвукового сканирования (класс 1С).

4. Если выявлен проксимальный тромбоз глубоких вен и антикоагулянты противопоказаны, рекомендуется установка фильтра в нижнюю полую вену (класс 1С+). Установка фильтра в нижнюю полую вену для первичной профилактики не рекомендуется (класс 1С).

1. У больных с острым повреждением спинного мозга рекомендуется профилактика с использованием НМГ (класс 1В).

2. Низкая доза НФГ, ЭК и ППК, как оказалось, при изолированном использовании относительно не эффективны и не рекомендуются (класс 1С).

3. ЭК и ППК могут привести к успеху при сочетании с НМГ или низкой дозой НФГ, или если антикоагулянты противопоказаны в ранние сроки после травмы (класс 2В).

4. В фазе реабилитации после травмы спинного мозга рекомендуется продолжить лечение НМГ или перейти на полную дозу непрямого антикоагулянта (желаемое МНО 2,5, в диапазоне 2-3) (класс 1С).

II. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий у нехирургических больных

Острый инфаркт миокарда
1. У большинства больных с острым инфарктом миокарда рекомендуется проводить профилактику или лечение антикоагулянтами (подкожно низкая доза НФГ или НФГ внутривенно) (класс 1А).

Ишемический инсульт
1. У больных с ишемическим инсультом и нарушенной подвижностью рекомендуется рутинное использование низкой дозы НФГ, НМГ или гепариноида, данапароида (для всех класс 1А).
2. Если профилактика антикоагулянтами противопоказана, рекомендуется применение механических способов профилактики с помощью ЭК или ППК (класс 1С+).

Другие терапевтические заболевания
1. В общетерапевтических больных с факторами риска венозных тромбоэмболий  (включающих рак, постельный режим, сердечную недостаточность, тяжелое заболевание легких) рекомендуется низкая доза НФГ или НМГ (класс 1А).